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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于酰胺骨架在生物活性分子中廣泛存在，因此氫酰胺化的方法令人著迷。根據(jù)2006年對領(lǐng)先制藥公司的調(diào)查，三分之二的候選藥物含有酰胺鍵。2020年，一家制藥公司的調(diào)查顯示，內(nèi)部進(jìn)行的所有反應(yīng)中約有三分之一是酰胺的形成。這些反應(yīng)中的絕大多數(shù)是酸衍生物和胺的傳統(tǒng)偶聯(lián)。另外一種互補(bǔ)的策略，是把廉價易得的烯烴與酰胺或者酰胺類似物結(jié)合，實(shí)現(xiàn)氫氨化反應(yīng)。然而，這種策略一定程度上未被開發(fā)，可能是因?yàn)榕c脂肪胺相比酰胺的親核性相對較低。最近的例子，包括這項(xiàng)工作，通過使用二噁唑酮作為親電酰胺源，通過金屬氮賓的形成或酰胺自由基的產(chǎn)生，避開了這一限制。先前關(guān)于氫酰胺化的大部分工作主要生成馬氏選擇性的產(chǎn)物 (Scheme 1a)。Widenhoefer和Hartwig的早期工作使用酰胺親核試劑和未活化的烯烴，通過鉑、金、銥催化實(shí)現(xiàn)氫酰胺化，但是通常需要高的反應(yīng)溫度和過量的烯烴。最近，Buchwald課題組使用二噁唑酮作為酰胺試劑和硅烷作為氫源，實(shí)現(xiàn)了銅催化類苯乙烯的馬氏氫酰胺化反應(yīng)。南京大學(xué)朱少林課題組、香港理工大學(xué)Wing-Yiu Yu課題組以及北京大學(xué)朱戎課題組分別實(shí)現(xiàn)了金屬鎳、鈷催化的烯烴馬氏加成的氫酰胺化反應(yīng)。

目前，烯烴的反馬氏選擇性的氫酰胺化反應(yīng)已有報道。例如，Verma課題組實(shí)現(xiàn)了非金屬催化的苯乙烯的氫酰胺化反應(yīng)；陜西師范大學(xué)王超課題組實(shí)現(xiàn)了鐵催化選擇性氫轉(zhuǎn)移的烯丙醇的氫酰胺化反應(yīng)；但是上述方法無法兼容非活化烯烴。基于此，作者報道了通過可逆和非選擇性的Rh(III)氫物種遷移插入步驟，使用二噁唑酮作為酰胺替代物，異丙醇作為環(huán)境友好的氫源，實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴的反馬氏選擇性氫酰胺化反應(yīng)(Scheme 1c)。作者之前的工作揭示了銠(III)催化劑在各種反應(yīng)中甚至能與簡單的烯烴發(fā)生反應(yīng)；Krische和其他人的大量工作已經(jīng)可以確定轉(zhuǎn)移氫化可以從異丙醇發(fā)生。作者設(shè)想通過兩者的結(jié)合，可以通過銠氫實(shí)現(xiàn)簡單烯烴的官能團(tuán)化。具體地說，烯烴遷移插入銠氫物種，然后二噁唑酮捕獲，隨后實(shí)現(xiàn)反馬氏氫酰胺化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以二噁唑酮和1-癸烯作為模板底物，通過條件優(yōu)化，作者得到了最優(yōu)反應(yīng)條件如Table 1, entry 1 所示。特別值得注意的是，所選擇的缺電子的1,2,3,4-四甲基-5-三氟甲基環(huán)戊二烯-1,3-二烯基(Cp^*CF3)，其優(yōu)于五甲基環(huán)戊二烯基(Cp*)配體(Table 1, entry 2)。降低催化劑的電子密度可能有助于烯烴的遷移插入，實(shí)現(xiàn)更高的反應(yīng)性?？刂茖?shí)驗(yàn)表明催化劑銠、i-PrOH和K₂CO₃都是必需組分(Table 1, entries 4-6)。當(dāng)二噁唑酮的當(dāng)量減少到2 equiv時，可以得到51%的產(chǎn)物(Table 1, entry 7)，并且當(dāng)反應(yīng)不加熱時同樣得到55%的產(chǎn)率(Table 1, entry 7)。此外，該反應(yīng)對空氣不敏感(Table 1, entry 7)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到了最優(yōu)反應(yīng)條件，作者接著對底物范圍進(jìn)行了考察。含有各種官能團(tuán)的烯烴可以很好地兼容，包括游離和保護(hù)的醇(3c、3h、3j、3m、3o、3p、3q、3aa、3ac)、保護(hù)的胺(3b、3g、3i、4e)和潛在敏感的離去基團(tuán)，包括乙酸酯、苯甲磺酸酯和溴(分別為3j、3o和3u)。該催化體系同樣兼容其它基團(tuán)，例如，腈(3l)、Weinreb酰胺(3n)、砜(3r)和環(huán)氧化物(3ad)。值得注意的是，在還原金屬氫物種的條件下酮(3s，4l)可以保留。更復(fù)雜的天然產(chǎn)物芳樟醇(3p)和香紫蘇醇(3q)以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)氫酰胺化，并且值得注意的是，芳樟醇的三取代烯烴未受影響可能由于位阻較大的原因。除了脂肪族烯烴，苯乙烯(3v-3x)和缺電子烯烴，如丙烯酸酯和乙烯基砜(3s, 3y)也能順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。除此之外，作者還能夠從內(nèi)烯烴原料巴豆酸乙酯和反式-3-己烯-1-醇中分離出末端酰胺化的產(chǎn)物3z和3aa，盡管產(chǎn)率較低。這些產(chǎn)物很可能是通過鏈行走機(jī)制將雙鍵異構(gòu)化到末端位置的烯烴，之后發(fā)生氫酰胺化得到。此外，作者很高興地看到，1,1-二取代烯烴也可以實(shí)現(xiàn)氫酰胺化。甲基丙烯酸酯衍生物(3ab, 3ae)在該方法中表現(xiàn)良好。α-取代的苯乙烯(3af，3ag)也以中等收率進(jìn)行氫酰胺化。取代的亞甲基環(huán)己烷(3ah, 3al)也能有效地以中等至優(yōu)異的非對映選擇性得到所需的產(chǎn)物，但發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率隨著取代基空間位阻的增加而降低。例如，從苯基到叔丁基(3ai，3aj)對產(chǎn)率和非對映異構(gòu)體比例影響很小，但使用明顯更大的底物β-蒎烯(3ak)和(+)-長葉烯(3al)會導(dǎo)致產(chǎn)率大幅下降，非對映異構(gòu)體比例明顯更高分別為4:1和> 20:1。作者開始對不同的二噁唑酮底物進(jìn)行了考察。具有不同長度的線性脂肪鏈和不同大小的環(huán)酰胺都被有效地兼容(4a、4b、4c、4d、4f、4g、4h)。N-鄰苯二甲酰甘氨酸和脫氫膽酸衍生的二噁唑酮(4e, 4i)同樣以中等的收率(57%, 50%)得到氫酰胺化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下來將目光轉(zhuǎn)移到反應(yīng)的機(jī)理研究(Scheme 3)。在室溫下，將[Cp^*CF3RhCl₂]₂、異丙醇和K₂CO₃在DCM-d2攪拌1分鐘，并通過¹H NMR，作者觀察到銠氫物種為三重態(tài)(-11.18 ppm，J = 20 Hz)。盡管進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明觀察到的該物種沒有催化活性，但這也證明了在該催化條件下可以形成銠氫物種。為了驗(yàn)證銠氫是否具有活性，作者使用Et₃SiH作為氫源進(jìn)行了化學(xué)當(dāng)量實(shí)驗(yàn)，生成了少量的活性銠單氫物種，并主要形成了非活性的銠雙氫物種。將1-癸烯置于使用Et₃SiH代替異丙醇的標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者觀察到氫酰胺化產(chǎn)物，盡管產(chǎn)率僅為6%?；谶@些實(shí)驗(yàn)，以及銠氫轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)， 作者認(rèn)為銠氫的形成可能是該機(jī)理的第一步。然后，作者試圖通過在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下使用異丙醇-d8來確認(rèn)異丙醇是否為氫源，并且確實(shí)觀察到被氘代的產(chǎn)物(Scheme 3a)。第二個有趣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是氘同等分布在C1和C2上，作者假設(shè)銠氫的遷移插入是完全無選擇性的。由于酰胺化僅發(fā)生在末端位置，表明遷移插入也是可逆的；為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，作者合成了末端被氘代的1-十一碳烯-d2作為底物(Scheme 3b)；在產(chǎn)物中，作者觀察到在C1結(jié)合的一些氘轉(zhuǎn)移到C2，這進(jìn)一步支持了遷移插入步驟是非選擇性和可逆的。為了驗(yàn)證與烯烴配位是否可逆，在標(biāo)準(zhǔn)條件下作者選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8為溶劑，在30分鐘后停止反應(yīng)，使得反應(yīng)沒有實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化(Scheme 3c)。如果烯烴配位是可逆的，作者應(yīng)該觀察到由于銠氘物種的遷移插入形成仲烷基銠物種和隨后的β-氫消除而實(shí)現(xiàn)烯烴被氘代。然而，在分離出未反應(yīng)的烯烴時，沒有觀察到被氘代的烯烴，表明烯烴配位是不可逆的。隨后，作者同樣選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8與異丙醇1:1為混合溶劑，沒有觀察到被氘代產(chǎn)物，這意味著在銠氫形成步驟和潛在的后續(xù)步驟中存在較大的初級KIE。由于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明酰胺化是決速歩，作者使用氟甲基二噁唑酮和甲基二噁唑酮之間的競爭實(shí)驗(yàn)來確定二噁唑酮配位或氮賓的形成是否為決速步驟(Scheme 3e)。盡管甲基二噁唑酮的配位作用更強(qiáng)，但氟甲基二噁唑酮更容易被活化而形成氮賓。該反應(yīng)的產(chǎn)物比為2.3:1，有利于氟化產(chǎn)物，表明配位更弱的氟甲基二噁唑酮優(yōu)于甲基二噁唑酮。因此，作者得出結(jié)論，決速歩不是二噁唑酮的配位，而是金屬氮賓的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，作者提出了Scheme 4中所示的機(jī)理。首先，K₂CO₃促進(jìn)了由異丙醇與金屬銠結(jié)合形成銠醇鹽I，然后經(jīng)歷β-氫消除釋放丙酮形成銠氫物種II；之后該物種與烯烴的不可逆配位產(chǎn)生物種III，其可以經(jīng)歷可逆的遷移插入，形成烷基銠物種IV或IVa。由于沒有檢測到支鏈的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物，作者推斷只有IV被酰胺化，而IVa經(jīng)歷β-氫消除回到III。在二噁唑酮與IV配位形成V時，之后發(fā)生N-O鍵斷裂和釋放CO₂，形成銠氮賓物種VI。最后生成的N-Rh鍵的遷移插入和質(zhì)子化脫金屬釋放出氫酰胺化產(chǎn)物，并使催化劑再生。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）