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Figure 1. 3D籠狀骨架作為苯環(huán)的電子等排體（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

基于“跳出平面（escape from flatland）”這一概念，用3D籠狀骨架代替平面芳香環(huán)，是藥物化學(xué)/藥物發(fā)現(xiàn)的研究熱點(diǎn)，因?yàn)檫@是一種有效的策略，可以提高藥物的代謝穩(wěn)定性和水溶性等性質(zhì)。具有代表性的例子是雙環(huán)[1.1.1]-戊烷（BCP）骨架，它是對(duì)位取代苯的生物電子等排體（Figure 1A）。最近，本文作者及其他課題組開發(fā)了多種合成方法，利用[1.1.1]螺槳烷將BCP結(jié)構(gòu)引入到有機(jī)分子中。如Figure 1B所示，相較而言，鄰位或間位取代苯的生物電子等排體則只有少數(shù)幾例報(bào)道。作者認(rèn)為，雙環(huán)[3.1.1]庚烷（BCH）骨架是一種有效的間位取代苯的生物電子等排體（Figure 1c），因?yàn)榫腿〈逆I角和取代基之間的間距而言，BCH結(jié)構(gòu)與間取代苯具有高度的同源性。如Figure 1D所示，作者利用1,5-二碘雙環(huán)[3.1.1]庚烷（1，I₂-BCH）順利合成了[3.1.1]-螺槳烷（2）的方法，經(jīng)過2的一系列官能團(tuán)化反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)多樣的BCH化合物。

在此之前，合成[3.1.1]-螺槳烷（2）的方法缺乏實(shí)用性，存在反應(yīng)步驟多、條件苛刻、收率低，以及使用HgO有毒試劑等缺陷。對(duì)于化合物1 I₂-BCH，此前沒有相應(yīng)的合成方法報(bào)道，作者認(rèn)為設(shè)計(jì)合理的路線可以順利合成I₂-BCH，進(jìn)一步通過碘-金屬交換反應(yīng)便能快速得到化合物2。

Scheme 1. I₂-BCH的合成（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，商業(yè)可得的1,3-環(huán)己二甲酸3首先通過酯化反應(yīng)以定量的收率得到化合物4，隨后在強(qiáng)堿作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物5，進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)得到橋環(huán)化合物6，然后化合物6脫去酯基保護(hù)得到羧酸7，最后經(jīng)歷Barton碘代脫羰基化反應(yīng)，以50%總收率得到目標(biāo)化合物1（I₂-BCH）。值得一提的是，化合物1是一個(gè)穩(wěn)定的化合物，即使在室溫條件下光照一個(gè)月也可以保持穩(wěn)定。

Table 1. 制備[3.1.1]螺槳烷2（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

得到化合物1后，作者考慮到碘-鋰交換反應(yīng)，碘離子離去后會(huì)形成[3.1.1]螺槳烷2，開始對(duì)各種有機(jī)鋰試劑和反應(yīng)溶劑進(jìn)行考察（Table 1）?？偨Y(jié)而言，該反應(yīng)適合在醚類溶劑中進(jìn)行，分別在^tBuLi（2.0當(dāng)量）、^sBuLi（2.0當(dāng)量）、ⁿBuLi（2.0當(dāng)量）MeLi（1.0當(dāng)量）或PhLi（1.5當(dāng)量）存在下，都能以接近定量的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2。

Table 2. [3.1.1]螺槳烷與烷基/雜芳環(huán)碘代物的反應(yīng)（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者使用各類碘代化合物對(duì)化合物2的反應(yīng)性進(jìn)行了考察（Table 2）?；衔?/span>2展示出高活性的雙自由基性質(zhì)，在黑暗無(wú)引發(fā)劑的條件下，多種碘代乙酸酯、碘代乙腈類化合物及溴代丙二酸酯可以與其發(fā)生反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物8?14（27-86%）。這些結(jié)果與Anderson報(bào)道的三乙基硼烷引發(fā)[1.1.1]螺槳烷的鹵代烷基化形成鮮明對(duì)比。特別值得注意的是，這種無(wú)引發(fā)劑的策略也適用于廣泛的雜芳環(huán)碘化物，包括2-碘吡啶、2-碘喹啉和1-碘異喹啉（15?17）。其它缺電子的含氮雜環(huán)，如2-碘嘧啶和2-碘吡嗪也能參與轉(zhuǎn)化（18和19）。而3-碘吡啶、2-碘代唑類化合物、碘苯和4-碘苯甲醚則完全不反應(yīng)。另外，各類取代的2-碘吡啶也可得到相應(yīng)的插入產(chǎn)物20?23，但是反應(yīng)條件尚待進(jìn)一步優(yōu)化。當(dāng)使用2,6-二碘吡啶時(shí)，以30%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物24，同時(shí)形成雙插入產(chǎn)物25（8%）。除了上述碳鹵化反應(yīng)外，不需要任何引發(fā)劑，[3.1.1]螺槳烷也可插入到對(duì)甲苯磺酰碘的S?I鍵中（26，72%）。

Scheme 2 [3.1.1]螺槳烷的官能團(tuán)化反應(yīng)（來(lái)源：JACS）

與[1.1.1]螺槳烷類似，利用[3.1.1]螺槳烷的雙自由基性質(zhì)也可以實(shí)現(xiàn)其多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。具體包括與苯硫酚的氫硫化反應(yīng)（27，85%），自由基引發(fā)劑Et₃B存在下的氫錫化反應(yīng)，黑暗及紫外光照下的雙硫化反應(yīng)（29，收率分別為47%和76%），與丁二酮的雙乙?；磻?yīng)（30，92%）以及碘代全氟烷基化反應(yīng)（31，89%）。

Scheme 3. 產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者也針對(duì)化合物31進(jìn)行了多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。通過Kumada交叉偶聯(lián)得到苯基取代的BCH 32（75%）；通過叔丁基鋰得到的有機(jī)鋰中間體可以捕獲CO₂生成羧酸33（65%）；該有機(jī)鋰中間體也可以與ⁱPrOBpin反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的硼酸酯34（51%），進(jìn)一步氧化可得到BCH醇35（68%）。另外，考慮到很多苯乙酸衍生物具有抗炎活性，作者也通過簡(jiǎn)單幾步反應(yīng)順利得到基于BCH骨架的苯乙酸類似物37（92%）。