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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于在藥物研發(fā)過程中“escape from flatland”這一新興需求，使得發(fā)展高效構(gòu)建具有多個(gè)立體中心的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的合成方法具有重要價(jià)值。作為傳統(tǒng)環(huán)化方法的補(bǔ)充，過渡金屬催化的C-C活化反應(yīng)通?？梢允褂孟鄬唵蔚钠鹗荚贤ㄟ^鍵重組來獲得較為復(fù)雜的環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，過渡金屬與環(huán)C-C鍵發(fā)生氧化加成后通過不飽和基團(tuán)的插入（cut-and-sew過程），可以直接實(shí)現(xiàn)具有多個(gè)立體中心的多環(huán)骨架的構(gòu)建（Scheme 1a）。而到目前為止，分子內(nèi)的cut-and-sew反應(yīng)僅僅局限于使用一個(gè)π-偶聯(lián)配偶體參與反應(yīng)，而多個(gè)π-偶聯(lián)配偶體參與的反應(yīng)卻未有報(bào)道。最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組發(fā)展了Rh(I)-催化1,5-烯炔和環(huán)丁酮的分子內(nèi)偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高非對映和對映選擇性的快速構(gòu)建了具有多個(gè)立體中心的C(sp³)富集多環(huán)骨架結(jié)構(gòu)（Scheme 1b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以1,5-烯炔串聯(lián)的環(huán)丁酮1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試以及條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用4 mol% [Rh(COD)₂]BF₄和4.8 mol% (R)-H₈-binap (L1)，在甲苯（0.2 M）中，70^oC下反應(yīng)48小時(shí)可以以82%的產(chǎn)率得到雙雙環(huán)（bis-bicyclic）主要產(chǎn)物2a（e.r = 97.5:2.5），并伴隨少量3a（5%，e.r = 96.5:3.5）生成（Table 1，entry 1）。接下來，作者通過進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用4 mol% [Rh(COD)₂]NTf₂和4.8 mol% (R)-segphos (L10)催化體系時(shí)，可以選擇性的以82%的產(chǎn)率得到四氫氮雜蒎酮（tetrahydro-azapinone）3a（e.r = 96.5:3.5）為主要產(chǎn)物，并伴有12%的2a（e.r = 91.5:8.5）生成（Table 1，entry 12）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者首先對雙雙環(huán)產(chǎn)物2合成的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，環(huán)丁酮C3位可以兼容Me、ⁱPr、Et、CH₂OBn、Ph、H、Bn等基團(tuán)，以良好的產(chǎn)率和立體選擇性實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物2a-2k的合成。此外，含有1,1-二取代烯烴（2l, 2m）和單取代烯烴（2n, 2o）的底物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以51-98%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物2l-2o的合成。具有不同的橋連基團(tuán)的底物，如NMs、NBs、N(p-Ns)、N(o-Ns)、O、C(COOMe)₂均可兼容反應(yīng)并順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化（2p-2v）。遺憾的是，強(qiáng)配位的保護(hù)基如乙?；荒芗嫒?。值得注意的是，當(dāng)使用鄰亞苯基連接的底物時(shí)仍可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)（2w），但是產(chǎn)率相對較低（33%）。而當(dāng)延長底物碳鏈后，在目前的催化體系下反應(yīng)是不發(fā)生的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對四氫氮雜蒎酮產(chǎn)物3合成的底物范圍進(jìn)行探索（Scheme 3）。通過對環(huán)丁酮C3位取代基（3a-3k）、烯烴部分的取代基（3l-3o）以及橋連基團(tuán)的取代基（3p-3w）進(jìn)行考察，作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物3的生成對底物的整體立體環(huán)境更為敏感，且氧橋連（3v）和苯基連接的底物（3w）不能兼容反應(yīng)體系。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對雙雙環(huán)產(chǎn)物2a進(jìn)行了克級規(guī)模合成（Table 2）。當(dāng)將反應(yīng)催化劑用量降低到3 mol%（entry 1）和2 mol%（entry 2）時(shí)，2a的產(chǎn)率仍可以達(dá)到86%。而當(dāng)催化劑用量降低到1 mol%（entry 3）和0.5 mol%（entry 4）時(shí)，延長反應(yīng)時(shí)間至96小時(shí)則可以分別以74%和46%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物2a的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于產(chǎn)物2a中含有高反應(yīng)性的羰基官能團(tuán)，因此作者對其進(jìn)行了親和加成、Wittig烯基化等多樣合成轉(zhuǎn)化得到衍生化產(chǎn)物2a-1-2a-7（Scheme 4a）。而產(chǎn)物2a-6又可以在鈀催化下與遠(yuǎn)程甲基發(fā)生C(sp³)-H活化實(shí)現(xiàn)高度復(fù)雜的五環(huán)化合物2a-8的合成（Scheme 4b）。此外，2h可以通過鈀催化的Buchwald-Hartwig-Miura α-芳基化反應(yīng)條件以86%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)多環(huán)產(chǎn)物2h-1的合成（Scheme 4c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對四氫氮雜蒎酮產(chǎn)物3a的克級規(guī)模合成進(jìn)行了探索（Scheme 5a）。當(dāng)使用2 mol%銠催化劑時(shí)，和小規(guī)模合成相比產(chǎn)物3a的產(chǎn)率（85%）有所提升，而e.r.有所降低（e.r. = 95.5:4.5）。此外，產(chǎn)物3a的烯酮部分可以發(fā)生如親核環(huán)氧化、氫化、1,2-加成、還原等合成轉(zhuǎn)化（Scheme 5b）。與產(chǎn)物2a的結(jié)構(gòu)相比，產(chǎn)物3a的結(jié)構(gòu)更具柔性。因此除了環(huán)氧化之外，其它的衍生化反應(yīng)中均僅觀察到中等或相對較低的非對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于在產(chǎn)物3的形成過程中原料的一個(gè)炔丙位氫被消除從而形成烯烴部分，作者利用氘代實(shí)驗(yàn)對此過程進(jìn)行探索（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)物3a的形成可能包含β-H消除過程形成烯烴，隨后通過C-H鍵的還原消除來實(shí)現(xiàn)Rh-H的轉(zhuǎn)移。當(dāng)使用1f作為起始原料時(shí)，在condition 1條件下可以以40%的產(chǎn)率觀察到[2 + 2 + 2]環(huán)加成副產(chǎn)物4f，由此表明在此催化循環(huán)中包含環(huán)金屬化過程（eq 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理，并通過DFT計(jì)算得到證實(shí)（Scheme 6）。反應(yīng)起始于1,5-烯炔的環(huán)金屬化過程生成銠環(huán)絡(luò)合物中間體Int 1，且此過程為立體選擇性的決定步驟。隨后銠環(huán)與環(huán)丁酮部分發(fā)生親核加成得到七元銠環(huán)中間體Int 2。接下來，受到環(huán)張力的影響，使得Int 2發(fā)生β-C消除得到含有兩個(gè)全碳季碳中心的大環(huán)橋環(huán)中間體Int 3。隨后烯烴分別插入Int 3中的兩根Rh-C鍵可以分別得到Int 4a和Int 4b。此過程可以利用催化體系進(jìn)行調(diào)控，當(dāng)使用(R)-segphos時(shí)，反應(yīng)傾向于生成Int 4b。Int 4b隨后經(jīng)歷β-H消除和C-H還原消除得到主要產(chǎn)物3a-MS。對于Int 4a，其直接經(jīng)歷C-C鍵還原消除得到次要產(chǎn)物2a-MS。原則上來講，Int 4b也可以直接發(fā)生還原消除得到產(chǎn)物2a-MS。但是此過程需要跨越更高的反應(yīng)能壘（32.4 vs 21.8 kcal/mol），因此發(fā)生可能性很小。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）