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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

亞砜和亞磺酰胺是一種具有多種用途的含硫單元，可用作過(guò)渡金屬催化中的配體、手性助劑以及硫官能團(tuán)的前體，例如亞砜亞胺（sulfoximines）和磺酰亞胺酰胺（sulfonimidamides）。對(duì)于亞砜和亞磺酰胺的合成方法，通常需在底物中預(yù)先引入硫官能團(tuán)。例如，在合成亞磺酰胺的已知底物中，如硫醇、二硫化物、亞硫酸酯、金屬亞硫酸酯等，商業(yè)可用性均有限（Figure 1）。此外，這些策略具有有限的結(jié)構(gòu)模塊性，因?yàn)樵陉P(guān)鍵的C-S或N-S鍵形成步驟中只能引入兩個(gè)取代基中的一個(gè)。對(duì)于快速合成亞砜和亞磺酰胺衍生物的理想方法是三組分偶聯(lián)反應(yīng)，其中兩個(gè)取代基可在一步（或一鍋）操作中連接到中心SO單元。在此背景下，Willis課題組報(bào)道了一種一鍋三組分合成亞砜和亞磺酰胺衍生物的方法，其中使用DABSO作為SO源。中間體亞磺酸鹽（RSO^2–）是合成不同產(chǎn)物的關(guān)鍵點(diǎn)。受此啟發(fā)，Saito課題組認(rèn)為使用次磺酸陰離子（RSO^–）作為關(guān)鍵的中間體，可用于亞砜的合成。雖然次磺酸陰離子可通過(guò)一氧化硫與有機(jī)金屬試劑加成而形式獲得，但實(shí)際上該反應(yīng)卻不適用，因?yàn)橐谎趸蛟诃h(huán)境條件下是一種不穩(wěn)定的氣體。此外，已知的次磺酸陰離子前體合成需預(yù)先引入碳-硫鍵，從而不適合實(shí)現(xiàn)三組分偶聯(lián)反應(yīng)。近日，德國(guó)慕尼黑大學(xué)Fumito Saito課題組開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)Grignard試劑合成的穩(wěn)定的亞砜試劑，并可分別與碳親電試劑和氮親電試劑反應(yīng)，分別獲得相應(yīng)的亞砜和亞磺酰胺衍生物。

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首先，作者對(duì)Grignard試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。一系列具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基Grignard試劑，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物7-21，收率為43-90%。值得注意的是，通過(guò)該策略可合成傳統(tǒng)硫醚氧化方法不易制備的亞砜產(chǎn)物，如10。烷基和烯基Grignard試劑，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物22-25，收率為58-68%。

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緊接著，作者對(duì)碳親電試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究表明，一系列活化的烷基溴、烷基碘以及高價(jià)碘試劑，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物26-33，收率為50-84%。同時(shí)，一系列活性的基團(tuán)，如烯基、炔基等，均與體系兼容。

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接下來(lái)，作者對(duì)一鍋法合成亞磺酰胺的反應(yīng)進(jìn)行了研究。雖然化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)多種通過(guò)次磺酸合成亞砜的反應(yīng)，但對(duì)于通過(guò)次磺酸合成亞磺酰胺的反應(yīng)僅有一例報(bào)道。2018年，張俊良課題組（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1123.）報(bào)道了一種銅催化次磺酸陰離子的親電酰胺化反應(yīng)，直接合成了亞磺酰胺，但此反應(yīng)需要使用羥胺衍生物（需要額外的合成步驟），并且僅適用于三級(jí)亞磺酰胺的合成。作者認(rèn)為，次磺酸陰離子可與親電胺發(fā)生簡(jiǎn)單的取代反應(yīng)，且無(wú)需使用過(guò)渡金屬催化劑和特定的胺化試劑。因此，作者對(duì)氮親電試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。首先，一系列環(huán)狀和非環(huán)狀二級(jí)胺（如嗎啉、哌嗪、吡咯烷等），均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的三級(jí)亞磺酰胺產(chǎn)物34-48，收率為33-90%。其次，一系列一級(jí)胺（如含有芐基、苯乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基胺，甚至空間受阻的金剛烷胺），均與體系兼容，獲得相應(yīng)的二級(jí)亞磺酰胺產(chǎn)物49-60，收率為41-77%。同時(shí)，苯胺以及其它烷基取代的胺，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的二級(jí)亞磺酰胺產(chǎn)物61-64，收率為34-74%。此外，當(dāng)使用二苯基膦酰羥胺（DPPH）作為胺親電試劑時(shí)，可合成一系列一級(jí)亞磺酰胺產(chǎn)物65-80，收率為41-77%。

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緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 1）。首先，亞砜試劑1a和3,4,5-三甲氧基苯基溴化鎂（81）反應(yīng)生成次磺酸陰離子后，再與原位生成的N-氯嗎啉進(jìn)行取代反應(yīng)，可以90%的收率獲得產(chǎn)物82，這是鎮(zhèn)靜劑曲美托嗪（Trimetozine）的亞磺酰胺類似物。通過(guò)類似的途徑，還可以84%的收率獲得產(chǎn)物83，這是抗抑郁藥Trocimine的亞磺酰胺類似物。其次，84與亞砜試劑1b反應(yīng)生成次磺酸陰離子后，再進(jìn)行取代反應(yīng)，可以85%的收率獲得產(chǎn)物85。85在KOTMS條件下，可將甲酯轉(zhuǎn)化為羧酸，可以78%的收率得到羧酸產(chǎn)物86，這是用于治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的丙磺舒（Probenecid）的亞磺酰胺類似物。

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此外，作者發(fā)現(xiàn)，烯丙基溴化鎂（87）、亞砜試劑1a和親電試劑5在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，可分別以76%的收率得到亞砜化合物88和以69%的收率得到2-烯丙基吡啶89（Scheme 2）。這些產(chǎn)物可通過(guò)1a和87之間直接S_NAr反應(yīng)直接形成（path a），或者通過(guò)烯丙基和2-吡啶基之間的簡(jiǎn)單分子內(nèi)偶聯(lián)（涉及中間體90）形成（path b）。

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