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JACS:?鎳催化雙分子均裂取代(SH2)交叉脫羧偶聯(lián)

來(lái)源:化學(xué)加原創(chuàng)      2022-11-19
導(dǎo)讀:近日,2021年化學(xué)諾獎(jiǎng)得主、美國(guó)普林斯頓大學(xué)的David W. C. MacMillan教授課題組首次報(bào)道了一種基于雙分子均裂取代(SH2)策略的光/鎳協(xié)同催化自由基型交叉脫羧偶聯(lián)反應(yīng),可用于由脂肪族羧酸出發(fā)構(gòu)建有價(jià)值的C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)產(chǎn)物。詳細(xì)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)涉及Ni(III)-烷基物種與烷基自由基間的SH2過(guò)程。此外,該反應(yīng)還提供了一種高效構(gòu)建大位阻季碳中心的通用策略,解決了經(jīng)典偶聯(lián)反應(yīng)中長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)。

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圖1. 光/鎳催化雙分子均裂取代(SH2)交叉脫羧偶(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)使得人們可以通過(guò)簡(jiǎn)單分子砌塊的組裝實(shí)現(xiàn)復(fù)雜化合物的構(gòu)建。傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)主要涉及經(jīng)典有機(jī)親電試劑和有機(jī)金屬親核試劑之間的偶聯(lián),近年來(lái)光氧化還原催化的出現(xiàn),使得偶聯(lián)策略可以擴(kuò)展至更多含普通天然官能團(tuán)的底物片段,如氯代物、醇、羧酸、以及C-H鍵等。在這些偶聯(lián)砌塊中,羧酸由于商業(yè)易得、結(jié)構(gòu)多樣以及穩(wěn)定無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn)得到了廣泛關(guān)注。目前已有眾多涉及脂肪族羧酸脫羧的光氧化還原反應(yīng)被報(bào)道,包括烷基化、芳基化、胺化和三氟甲基化等。然而對(duì)于兩種不同羧酸之間的高選擇性交叉脫羧C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)依然難以實(shí)現(xiàn)。

傳統(tǒng)的過(guò)渡金屬催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)主要通過(guò)形成二烷基金屬絡(luò)合物來(lái)實(shí)現(xiàn),然而這種雙烷基金屬中間體還原消除的速率通常較慢且易發(fā)生β-H消除、碳-金屬鍵斷裂以及富電子烷基被氧化為碳正離子等副反應(yīng)。自由基交叉偶聯(lián)作為傳統(tǒng)金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)的理想替代方法,近年來(lái)逐漸被人們關(guān)注。然而由于自由基之間的反應(yīng)一般是由擴(kuò)散控制的,當(dāng)兩種自由基具有相似的壽命且能以相近速率生成時(shí),會(huì)得到自偶聯(lián)和交叉偶聯(lián)的混合物(圖2A)?;谏鲜鰡?wèn)題,作者提出了一種雙分子均裂取代(SH2)策略,通過(guò)金屬與自由基選擇性結(jié)合生成金屬烷基物種再與另一自由基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)交叉偶聯(lián),其中金屬與自由基的選擇性結(jié)合可以由烷基自由基本身的取代度和反應(yīng)活性來(lái)控制(圖2B)。根據(jù)此設(shè)計(jì)原理,作者成功開(kāi)發(fā)了一種鐵卟啉催化烷基溴代物與氧化還原活性酯之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng),在此基礎(chǔ)上,作者期望開(kāi)發(fā)一種兩種羧酸底物間的選擇性交叉偶聯(lián)(圖2C)。

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圖2. 研究背景與反應(yīng)設(shè)計(jì)思路(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

首先,作者提出了該雙脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)的設(shè)計(jì)思路與相應(yīng)的機(jī)理(圖3B)。羧酸1首先與高價(jià)碘2上的羧酸配體發(fā)生交換,生成相應(yīng)的三價(jià)碘物種3。隨后激發(fā)態(tài)光敏劑(4CzIPN或TXO)與高價(jià)碘物種發(fā)生能量轉(zhuǎn)移,斷裂兩個(gè)I-O鍵后發(fā)生脫羧得到烷基自由基45,在此階段,Ni(II)配合物6可能會(huì)選擇性地捕獲較少取代的烷基4,生成Ni(III)烷基配合物7。最后與自由基5發(fā)生SH2反應(yīng)得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物8并完成催化循環(huán)。

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圖3. 雙脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)體系設(shè)計(jì)(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

隨后作者以N-對(duì)甲苯磺?;哙に岷?,4,6-三甲基碘苯二乙酸MesI(OAc)2為模板底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)篩選(圖4)。使用Ni(acac)2為金屬源,三(3,5-二甲基-1-吡唑基)硼氫化鉀(K[Tp*])為配體的組合能有效催化該反應(yīng)。對(duì)于光催化條件,作者探索出了兩種催化方案,即365 nm紫外光與TXO組合以及450 nm藍(lán)光與4CzIPN組合,相對(duì)于前者,可見(jiàn)光條件對(duì)于一些在紫外光下穩(wěn)定性差的底物更加適用。最后,通過(guò)優(yōu)化溶劑、溫度以及反應(yīng)時(shí)間等條件,最終能以85%收率獲得目標(biāo)脫羧偶聯(lián)產(chǎn)物。

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圖4. 反應(yīng)條件優(yōu)化(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

在最優(yōu)反應(yīng)條件下,作者考察了該脫羧甲基化反應(yīng)的底物適用范圍。如圖5所示,該反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。含雜環(huán)的伯烷基羧酸,如吡啶、苯并三唑和1,2,4-噁二唑,能以良好的產(chǎn)率得到甲基化產(chǎn)物910。眾多仲烷基羧酸均能順利完成該反應(yīng)(11-20),其中β-內(nèi)酰胺以及受保護(hù)和未保護(hù)的醇羥基具有良好的耐受性(11, 12, 18),證明其在藥物化學(xué)中具有一定的應(yīng)用潛力。對(duì)于環(huán)狀羧酸,包括氮雜螺[3.3]庚烷(14),、環(huán)戊烷(15)、吡咯烷(16)、哌啶(17-19)以及去甲托烷(20)均表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性。對(duì)于具有挑戰(zhàn)性的叔烷基羧酸,該催化體系表現(xiàn)出了強(qiáng)大的適用性,成功實(shí)現(xiàn)了一系列含季碳中心產(chǎn)物的構(gòu)建(21-29)。隨后,作者又考察了生物活性分子中廣泛存在的α-氨基酸和α-氧酸結(jié)構(gòu)單元的反應(yīng)性,將這類底物置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下,能以良好的收率得到脫羧甲基化產(chǎn)物30-33,這表明富電子的親核型自由基也能與該體系兼容。最后,作者考察了復(fù)雜藥物和天然產(chǎn)物的適用性,含過(guò)氧鍵和縮酮骨架的青蒿琥酯和含兩個(gè)未保護(hù)烯丙醇基團(tuán)的赤霉素A3能以中等至良好的收率得到甲基化產(chǎn)物(34, 38)。含α-二苯基片段的藥物分子安立生坦能順利完成脫羧甲基化,表明該反應(yīng)能適用于高度空間擁擠的底物環(huán)境(36)。

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圖5. 脫羧甲基化反應(yīng)底物拓展(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

在完成以碘苯二乙酸作為甲基源的脫羧甲基化反應(yīng)后,作者考察了其它雙羧酸碘苯的反應(yīng)性,這些三價(jià)碘底物可以由MesIO與相應(yīng)羧酸反應(yīng)獲得(圖6)。結(jié)果表明,同位素標(biāo)記的CD3、13C-甲基均能適用于該脫羧偶聯(lián)反應(yīng)(4041)。多取代乙酸(42-44)和丙酸(45-46)能以中等至良好的收率完成相應(yīng)烷基化反應(yīng)。最后作者利用此反應(yīng)也成功實(shí)現(xiàn)了一些季碳中心產(chǎn)物的構(gòu)建(47-49)。

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圖6. 羧酸底物拓展(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

隨后,作者研究了該體系中鎳催化循環(huán)的機(jī)理。首先通過(guò)動(dòng)力學(xué)分析表明在紫外光條件下,高價(jià)碘物種的光敏化為該反應(yīng)的決速步,且反應(yīng)速率與鎳催化劑的濃度無(wú)關(guān)。對(duì)于該轉(zhuǎn)化的立體化學(xué)過(guò)程,作者將底物β-氨基酸50置于各種甲基化反應(yīng)條件下,研究其反式與順式產(chǎn)物15的比例規(guī)律(圖7A)。結(jié)果表明在不添加鎳催化劑時(shí)能以34%的產(chǎn)率和1.5:1的d.r.值得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物,這可能是通過(guò)受擴(kuò)散控制的經(jīng)典自由基偶聯(lián)生成。通過(guò)添加Ni(acac)2和配體K[Tp]能將產(chǎn)率和d.r.值分別提高至63%和2.4:1。使用最優(yōu)配體K[Tp*]最終能以81%的產(chǎn)率和3.0:1的d.r.值得到產(chǎn)物。這些結(jié)果都表明Ni物種直接參與了該C-C鍵的形成過(guò)程。一般而言,鎳參與的金屬有機(jī)反應(yīng)通常涉及低價(jià)Ni(0)或Ni(I)物種,然而循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)表明在該體系下,過(guò)量的MesI(OAc)2能有效地將Ni(I)物種氧化為Ni(II)。為了進(jìn)一步證實(shí)該催化轉(zhuǎn)化中不涉及活性低價(jià)鎳物種,作者還通過(guò)添加易與低價(jià)鎳氧化加成的芳基鹵代物進(jìn)行控制實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明鹵代物的添加沒(méi)有抑制該雙脫羧偶聯(lián)反應(yīng)且芳基鹵代物可以定量回收(圖7B)。作者進(jìn)一步利用EPR實(shí)驗(yàn)表征該體系中Ni物種的存在形式(圖7C)。對(duì)于MesI(OAc)2、Tp*Ni(OAc)絡(luò)合物55和TXO的混合溶液,在無(wú)光照條件下未監(jiān)測(cè)到EPR信號(hào),表明在熱化學(xué)條件下高價(jià)碘無(wú)法氧化Ni(II)絡(luò)合物。當(dāng)使用365 nm的紫外光照射時(shí),出現(xiàn)了g值為2.17的EPR信號(hào),其來(lái)源于以過(guò)渡金屬原子為中心的自旋體系。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明在無(wú)TXO的條件下也能檢測(cè)到一定強(qiáng)度的該信號(hào),且關(guān)閉光源后該信號(hào)會(huì)在幾秒鐘內(nèi)消失。這些結(jié)果表明MesI(OAc)2會(huì)在365 nm光照下生成甲基自由基,其被Tp*Ni(OAc)捕獲得到低自旋d7Ni(III)-Me絡(luò)合物56a。最后,作者對(duì)一系列碘苯二羧酸進(jìn)行了相同的光激發(fā)EPR實(shí)驗(yàn)(圖7D)。除MesI(OAc)2外,只有MesI(O2CEt)2能產(chǎn)生顯著的EPR信號(hào)(g=2.19),異丙基和叔丁基無(wú)法得到相應(yīng)Ni-烷基物種,這與DFT計(jì)算出的Ni-C鍵解離能順序相一致。

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圖7. 反應(yīng)機(jī)理研究(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

David W. C. MacMillan課題組報(bào)道了一種基于雙分子均裂取代(SH2)策略的脂肪族羧酸雙脫羧交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在該反應(yīng)中,高價(jià)碘光敏化產(chǎn)生的烷基自由基首先被Ni(II)物種捕獲,進(jìn)一步與另一自由基發(fā)生SH2反應(yīng),實(shí)現(xiàn)該脫羧偶聯(lián)的選擇性。該催化體系具有優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性且能用于傳統(tǒng)金屬有機(jī)反應(yīng)難以得到的季碳中心化合物的構(gòu)建。


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