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近些年來，過渡金屬催化的C-H鍵活化已經(jīng)逐漸成為構(gòu)建碳-碳鍵的常見策略。在這一領(lǐng)域中，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金權(quán)教授課題組一直專注于通過借助于天然官能團(tuán)（如游離羧酸、游離脂肪胺和天然酰胺）導(dǎo)向的配體控制的碳?xì)滏I活化反應(yīng)來構(gòu)建新的碳-碳鍵。在過去十多年的研究中，該課題組開發(fā)了一系列的高效配體來加速C-H 鍵的活化。例如：他們先后實(shí)現(xiàn)了配體促進(jìn)的Pd(II)-催化的游離羧酸導(dǎo)向的 β-甲基碳?xì)滏I活化（芳基化、烯基化、氧乙?；龋┘癙d(II)-催化的游離羧酸導(dǎo)向的 β-亞甲基碳?xì)滏I活化（α, β-脫氫反應(yīng)和二羧酸的位點(diǎn)選擇性β-和γ-亞甲基內(nèi)酯化反應(yīng)）。盡管如此，仍有很多問題亟需解決。例如：在前者（β-甲基）通過C-H鍵活化在分子中引入含氮雜環(huán)；在后者（β-亞甲基）通過C-H鍵活化實(shí)現(xiàn)分子間官能團(tuán)化。在最新刊登的這兩篇文章中，該課題組報道了他們在解決上述問題上的最新研究成果。兩篇文章由Liang Hu博士和Guangrong Meng博士共同完成。

（一）：配體促進(jìn)的Pd(II)-催化的游離羧酸導(dǎo)向的 β-甲基碳?xì)滏I雜芳基化

Pd(II)-催化的游離脂肪酸導(dǎo)向的 β-甲基碳?xì)滏I活化此前已有諸多報道。通過配體的設(shè)計及反應(yīng)條件的優(yōu)化，一系列碳-碳鍵與碳-雜原子鍵都可以被順利構(gòu)建。然而，對于在此位置引入藥物結(jié)構(gòu)中廣泛存在的含氮雜環(huán)，化學(xué)家們?nèi)匀粵]有找到很好的策略?，F(xiàn)有的解決方法仍然依賴于預(yù)先安裝外加導(dǎo)向基，但這限制了目標(biāo)分子合成的效率。余金權(quán)課題組長期深耕于Pd(II)-催化的游離脂肪酸導(dǎo)向的碳?xì)滏I活化，為了解決這一問題，他們首先分析了向此位置直接引入含氮雜環(huán)的困難（圖1）：相對于具有弱配位能力的羧酸導(dǎo)向基，含氮雜環(huán)（如吡啶）具有較強(qiáng)的與過渡金屬中心配位的能力，可能會在反應(yīng)體系中與Pd(II)配位導(dǎo)致催化劑失活。對此，他們提出，解決這一問題最有效的方法依然是通過配體設(shè)計來促進(jìn)反應(yīng)體系中有活性Pd絡(luò)合物的生成。

圖1：β-甲基碳?xì)滏I雜芳基化研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在初始的條件優(yōu)化中，作者重點(diǎn)研究了配體對反應(yīng)的影響（圖2）。在沒有配體或使用有代表性的單齒吡啶類配體(L2)、單齒吡啶酮類配體(L3)的情況下沒有獲得所需的產(chǎn)物。隨后作者將注意力轉(zhuǎn)向之前幫助他們實(shí)現(xiàn)亞甲基碳?xì)滏I活化的基于吡啶酮的雙齒配體。在對該類配體進(jìn)行一系列優(yōu)化之后，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用六元雙齒螯合配體（L11）時，該反應(yīng)可以得到71%的β-亞甲基雜芳基化產(chǎn)物。而當(dāng)作者使用五元雙齒配體 （L4-L5）時，反應(yīng)產(chǎn)率則只有5%。作者基于六元雙齒螯合配體（L11）探索了這一反應(yīng)的底物適用范圍。作者探索了近50個底物，都取得了良好的收率，產(chǎn)率33%-86%。醚類，芳基鹵素等官能團(tuán)都能良好的兼容。

圖2：反應(yīng)配體研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（二）：配體促進(jìn)的Pd(II)-催化的游離羧酸導(dǎo)向的 β-亞甲基碳?xì)滏I芳基化

上面提到，余金權(quán)課題組通過使用六元雙齒螯合配體（吡啶-吡啶酮類）成果實(shí)現(xiàn)了游離羧酸導(dǎo)向的β-甲基雜芳基化。而在同時，他們也實(shí)現(xiàn)了游離羧酸導(dǎo)向的β-位非環(huán)狀底物的亞甲基碳?xì)滏I芳基化。此前，為了實(shí)現(xiàn)這一位置的亞甲基碳?xì)滏I官能團(tuán)化，化學(xué)家們通常需要預(yù)先安裝強(qiáng)配位屬性的雙齒導(dǎo)向基來加速碳?xì)滏I活化進(jìn)程（圖3A）。在稍早之前，該課題組成功實(shí)現(xiàn)了Pd(II)-催化的游離羧酸導(dǎo)向的 β-亞甲基碳?xì)滏I活化（α, β-脫氫反應(yīng)和二羧酸的位點(diǎn)選擇性β-和γ-亞甲基內(nèi)酯化反應(yīng)）。但是這些進(jìn)展仍然局限于亞甲基 C-H 鍵的分子內(nèi)官能團(tuán)化。通過實(shí)現(xiàn) β-亞甲基 C-H 鍵分子間官能團(tuán)化可以迅速擴(kuò)大分子的多樣性。該課題組最新研究成果顯示，通過配體設(shè)計與優(yōu)化，無需安裝導(dǎo)向基，游離羧酸導(dǎo)向的β-亞甲基芳基化依然可以高效進(jìn)行。

圖3： β-亞甲基芳基化研究背景(圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在條件優(yōu)化中，作者依然是首先考察了配體對反應(yīng)的影響（圖 4）。在沒有配體的情況下沒有獲得所需的產(chǎn)物。類似地，使用此前報道過的單齒吡啶類配體（L2）、單齒吡啶酮類配體（L3）和雙齒MPAA配體（L4）也未能得到任何產(chǎn)物。而當(dāng)使用他們最近發(fā)展出的六元雙齒螯合配體L5時，作者成功觀察到了21%的β-亞甲基芳基化產(chǎn)物。接下來作者篩選了一系列其它基于吡啶酮的六元雙齒配體，但是反應(yīng)產(chǎn)率都很低。當(dāng)作者將注意力轉(zhuǎn)為使用五元雙齒螯合配體 （L7）時，反應(yīng)產(chǎn)率被順利提高到了62%。隨后作者使用最優(yōu)配體（L7）對反應(yīng)底物進(jìn)行了探索。近50個底物都取得了良好的產(chǎn)率，產(chǎn)率37%-72%。酮類，酯類，烷基胺等官能團(tuán)都能良好的兼容。

值得一提的是，在β-亞甲基芳基化的配體優(yōu)化中，作者發(fā)現(xiàn)五元雙齒螯合配體（L7）相對于六元雙齒螯合配體（L5）有著更高的催化效率；而在上文提到的β-甲基雜芳基化的反應(yīng)中，作者卻觀察到了相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了該課題組在此前文章中報道的配體螯合角對反應(yīng)活性有著重要的影響，應(yīng)當(dāng)成為此后配體設(shè)計中不可或缺的考量因素（Science 2021, 374,1281-1285.）。

圖4：反應(yīng)配體研究(圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)