圖1. 光催化次甲基差向異構(gòu)化（圖片來源：Science）
分子中手性中心的構(gòu)型對于該分子的化學(xué)和物理性質(zhì)起著決定性的作用。特定的立體異構(gòu)體與手性受體，例如酶和蛋白質(zhì)等，相比其它立體異構(gòu)體表現(xiàn)出明顯的相互作用，從而產(chǎn)生關(guān)鍵的藥代動力學(xué)和藥效上的差異。而對于催化劑和功能材料，非對映異構(gòu)體的化學(xué)和物理性質(zhì)也有著顯著的差異。然而，當(dāng)一個分子具有多個手性中心時，改變其中一個手性中心的構(gòu)型對此分子性質(zhì)造成的影響往往難以分析。因此，完整地合成一系列立體異構(gòu)體對于研究相關(guān)手性分子的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系至關(guān)重要。
在復(fù)雜分子的合成中，立體中心的來源通常是少數(shù)高度通用和高度選擇性的化學(xué)反應(yīng)，或者是手性純的起始原料。獲取不同的立體異構(gòu)體往往需要不同的從頭合成的路線。例如，利用傳統(tǒng)的氫化條件，可以將Drimene(1)選擇性地還原為8α(H)-Drimane(2a)，而從相同的原料合成8β(H)差向異構(gòu)體(2b)需要重新設(shè)計路線，并且需要較多步驟(圖2B)。
一個簡單的替代方法就是對手性產(chǎn)物進(jìn)行直接編輯，在后期直接調(diào)整其立體化學(xué)。與傳統(tǒng)的合成策略相比，這種立體化學(xué)編輯方法實現(xiàn)了根本上不同的合成邏輯，即將鍵的形成與立體選擇性的構(gòu)建分離。原則上，這樣的立體編輯邏輯可以完成：（1）通過非常規(guī)的或非選擇性的合成子來制備手性分子。（2）提供了一種覆蓋復(fù)雜環(huán)境中的強(qiáng)底物控制效應(yīng)的策略。（3）為分子的后期多樣性修飾提供方法。在此工作中，作者通過識別一種高度通用、廣泛官能團(tuán)耐受性的催化方法實現(xiàn)了分子中未活化次甲基手性中心構(gòu)型的相互轉(zhuǎn)化。酸性C–H鍵（如羰基α-位的C–H鍵）對應(yīng)立體中心的直接催化相互轉(zhuǎn)化已經(jīng)被充分研究。然而強(qiáng)的、疏水性的C–H鍵對應(yīng)立體中心的選擇性相互轉(zhuǎn)化，例如惰性次甲基手性中心的立體編輯，仍然是一個未解決的問題。有限的底物范圍，較差的官能團(tuán)相容性，較長的反應(yīng)時間，超化學(xué)計量試劑的使用和復(fù)雜的副產(chǎn)物分布限制了使用光激發(fā)酮、HgBr2和過渡金屬試劑等介導(dǎo)的立體編輯的應(yīng)用。缺乏針對惰性三級立體中心的通用有效立體編輯方法限制了對有機(jī)合成中立體編輯邏輯的廣泛探索。作者選用了順式環(huán)丁烷3a作為模型底物來探索惰性次甲基立體中心的差向異構(gòu)化(圖3A)。Combs Walker和Hill之前曾報道過使用十鎢酸鹽(DT)聚陰離子光催化劑將順式十氫化萘差向異構(gòu)化為反式十氫化萘。然而，在他們的條件下，3b的形成速度非常緩慢。作者根據(jù)對不同氫原子受體和供體試劑組成的共催化體系的經(jīng)驗，篩查了硫醇和二硫化物添加物對于異構(gòu)化效率的影響。在潛在的氫原子供體下觀察到反應(yīng)速率提高，例如雙（4-氯苯基）二硫化物(圖3B，紅色)。在使用催化量DT、二硫化物和堿在乙腈/水體系的最佳反應(yīng)條件下，體系在390 nm LED照射下，于室溫下四小時后達(dá)到平衡(圖3B，藍(lán)色)，以82%的分離收率得到3b。隨后作者以該條件進(jìn)行了底物拓展。發(fā)現(xiàn)此體系可適用于不同大小的的飽和碳環(huán)，包括四元環(huán)(圖3C, 3b, 82%)、五元環(huán)(4b, 81%)以及六元環(huán)(5b, 53%)。在六元環(huán)體系中，于次甲基對位不同位阻的三級醇均可耐受(9-13b, 10-47%)，但當(dāng)位阻較大時，產(chǎn)率有所下降(13b, 10%)。而對于雙甲基取代的飽和六元環(huán)體系，鄰位(6b, 87%)、間位(7b, 75%)和對位(8)取代的底物均可適用于此反應(yīng)。順式稠合雙環(huán)底物(18-22b, 55-94%)以及內(nèi)固醇((+)-23b, 82%)，都可以在反應(yīng)條件下順利地完成單一次甲基立體構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)。醇羥基(9b-13b, 10-47%)、叔丁氧羰基保護(hù)的氨基(14b, 64%)、醚(3b-5b, 53-82%, 18b, 94%)、酯(22b, 94%, 23b, 82%)以及酰胺(20b, 55%)均可耐受該反應(yīng)。作者也選取部分底物對反應(yīng)進(jìn)行了同位素氘代實驗，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)更傾向于發(fā)生在富電子和小位阻的位置(14-17b, 53-97%)。圖3. 反應(yīng)條件優(yōu)化以及底物拓展（圖片來源：Science）接著，作者展示了此立體編輯方法在合成化學(xué)中的應(yīng)用。運(yùn)用此反應(yīng)對于傳統(tǒng)DA反應(yīng)的順式六元環(huán)產(chǎn)物進(jìn)行立體編輯，可以得到一系列用傳統(tǒng)方法難以構(gòu)建的非對映異構(gòu)體(圖4,24b-30b, 36-95%)。而利用此反應(yīng)編輯一系列具有非對映選擇性的反應(yīng)的產(chǎn)物，如催化氫化得到的五元環(huán)、六元環(huán)以及并環(huán)產(chǎn)物(31b-34b, 36b, 57-94%)、共軛加成得到的六元內(nèi)酯(35b, 40%)、碳正離子重排得到的順式環(huán)丁烷產(chǎn)物(37b, 95%)和自由基環(huán)化得到的環(huán)戊烷產(chǎn)物(38b, 50%)時，可以得到相應(yīng)的非對映異構(gòu)體(圖5)。作者也將此反應(yīng)應(yīng)用在了復(fù)雜分子的合成以及后期修飾上(圖6)。運(yùn)用此反應(yīng)，作者可以一步以50%的收率從(+)-cedrol (43a)得到(+)-epi-cedrol(43b)。與之對比，之前的合成則需要9步，且是消旋的，總產(chǎn)率也只有7%。從drimene(1)到(–)-8β(H)-drimane(2b),已報道的合成需要4步。而在一步催化氫化得到8α(H)-drimane(2a)后，運(yùn)用此反應(yīng)可以以78%的總產(chǎn)率得到2b。而從天然產(chǎn)物(+)-cholic acid 轉(zhuǎn)化到(+)-45b，已報道的合成需要7步。而在一步酯化以及氧化之后，運(yùn)用此反應(yīng)可以以76%的總產(chǎn)率得到(+)-45b,大大縮短了合成步驟且提高了合成效率。圖4. 立體編輯DA反應(yīng)的產(chǎn)物（圖片來源：Science）圖5. 立體編輯一系列非對映選擇性反應(yīng)的產(chǎn)物（圖片來源：Science）圖6.立體編輯在復(fù)雜分子合成上的應(yīng)用（圖片來源：Science）麻省理工學(xué)院Alison E. Wendlandt 課題組報道了一例室溫光催化次甲基差向異構(gòu)化反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，可以方便地進(jìn)行分子中未活化的次甲基手性中心構(gòu)型的相互轉(zhuǎn)化。此工作為復(fù)雜手性分子的合成提供了新的路徑，可以便捷地得到一系列傳統(tǒng)方法難以構(gòu)建的非對映異構(gòu)體，為復(fù)雜分子的立體編輯提供了一個強(qiáng)有力的工具。
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