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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

飽和N-雜環(huán)化合物是藥物化學中最重要的組成部分之一，例如廣泛存在于藥物中的哌啶、哌嗪和吡咯烷環(huán)結(jié)構(gòu)單元。同時，類似的四元N-雜環(huán)（氮雜環(huán)丁烷）具有一系列理想的特征，如結(jié)構(gòu)剛性、改善的溶解度和對代謝降解的抵抗力，與較大的環(huán)類似物相比，這大大提高了臨床成功的機會。雖然氮雜環(huán)丁烷單元在藥物化合物上具有一定的價值，但對于氮雜環(huán)丁烷衍生物的模塊化和發(fā)散性合成方法仍有待進一步的研究。2012年，Marcaurelle課題組報道了一種以β-氨基醇為底物，經(jīng)5步反應(yīng)，實現(xiàn)了氮雜環(huán)丁烷衍生物的合成，隨后通過進一步的反應(yīng)（6-9步），構(gòu)建了螺環(huán)骨架（Figure 1ai）。前期，Aggarwal課題組開發(fā)了一種以ABB（2）為底物，通過去質(zhì)子化過程，可生成ABB-Li（1）。1與酮化合物經(jīng)偶聯(lián)，可生成雜雙環(huán)[1.1.0]丁基卡賓，隨后經(jīng)張力釋放驅(qū)動的半頻哪醇重排，可獲得酰基-氮雜環(huán)丁烷（Figure 1aii）。雖然此策略代表了一種模塊化的合成方法，但親電試劑的種類取決于其活化氮雜雙環(huán)的能力，使得酮化合物的選擇成為唯一的變化點。

為了進一步擴展反應(yīng)的范圍，Aggarwal課題組設(shè)想了一種多組分的方法，通過利用ABB-Li與酰基硅烷偶聯(lián)的反應(yīng)性來合成多種1,3,3-三取代氮雜環(huán)丁烷衍生物（Figure 1b）。由1,2-加成生成的醇鹽中間體經(jīng)歷[1,2]-Brook重排，生成碳負離子，該碳負離子應(yīng)立即裂解（collapse），以打開氮雜雙環(huán)[1.1.0]丁烷（ABB）單元的中心鍵。同時，根據(jù)Anderson和Duarte課題組的最近研究成果，開環(huán)具有低動力學能壘和強熱力學驅(qū)動力，有利于氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物的生成。陰離子接力也應(yīng)推動Brook重排向碳負離子的平衡，而在傳統(tǒng)上需要陰離子穩(wěn)定基團的存在。然后，酰胺鋰3有可能在氮原子處與親電試劑（E²）反應(yīng)，并在新引入的硅基烯醇醚處與另一種基于碳或雜原子的親電試劑（E³）反應(yīng)，從而得到氮雜環(huán)丁烷（5）。近日，英國布里斯托大學Varinder K. Aggarwal課題組報道了一種多組分[1,2]-Brook重排/張力釋放驅(qū)動的陰離子接力串聯(lián)的策略，并成功應(yīng)用于取代氮雜環(huán)丁烷的模塊化合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以二溴胺衍生物6作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。反應(yīng)的最佳條件為：6在TMEDA/^sBuLi條件下于THF溶劑中-78^oC反應(yīng)3 h，再加入7a繼續(xù)于-78^oC下反應(yīng)1h。然后，加入ROH在-78 ^oC下繼續(xù)反應(yīng)10 min，再加入Boc₂O在0 ^oC-室溫下反應(yīng)16 h，可以64%的收率得到氮雜環(huán)丁烷產(chǎn)物4a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步了解反應(yīng)的速率，作者進行了原位紅外光譜法的研究（Figure 2）。首先，6與^sBuLi反應(yīng)可生成ABB-Li（1）。其中，在完全轉(zhuǎn)化為1（772 cm^-1）之前，6（839 cm^-1）的消耗伴隨著802 cm^-1處（2）瞬態(tài)峰的出現(xiàn)。1（772 cm^-1）的吸收表明，在加入?；柰?/span>7a時，出現(xiàn)部分信號消失，同時在1048 cm^-1處生成新的信號峰，歸因于3a。有趣的是，7a反應(yīng)如此迅速，以至于在實驗的時間上沒有觀察到羰基伸縮峰（1645 cm^-1）。一旦7a添加完成，就達到穩(wěn)定狀態(tài)，表明[1,2]-Brook重排/張力釋放驅(qū)動的陰離子接力串聯(lián)以及ABB的開環(huán)是一個幾乎無障礙的過程。tBuOH的加入導(dǎo)致1048 cm^-1的吸收強度增加，表明3a質(zhì)子化形成3a-H，過量的1（772 cm^-1）淬滅以再生2（802 cm^-1）。在升溫至0 ^oC（在此期間所有波數(shù)的相對吸收都受到固有影響）后，加入Boc₂O，導(dǎo)致1048 cm^-1處的峰強度降低。這與產(chǎn)物羰基伸縮峰（1704 cm^-1）的增加同時發(fā)生，在3分鐘內(nèi)達到最大強度。綜上所述，本研究清楚地證明了反應(yīng)的快速性，表明了反應(yīng)發(fā)生的總時間幾乎完全取決于試劑的添加速率。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對E¹和E²底物范圍進行了擴展（Scheme 1）。首先，當?shù)孜顴¹中的R’為烷基與苯基時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5g，收率為40-75%。其次，當E²為TsCl、CbzCl、苯甲酰氯、芳基鹵化物時，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5h-5o，收率為20-70%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對親電與親核試劑的底物范圍進行了擴展（Scheme 2a）。首先，一系列不同取代的親電試劑，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8a-8m，收率為46-82%。同時，該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性。其次，一系列不同的親核試劑，也與體系兼容，得相應(yīng)的產(chǎn)物8n-8r，收率為35-72%。

最后，作者通過對靶向口服活性和選擇性EP2受體拮抗劑PF-04418948的合成，進一步證明了反應(yīng)的實用性（Scheme 2b）。以二溴胺衍生物6為初始底物，在上述的四組分[1,2]-Brook重排/張力釋放驅(qū)動的陰離子接力的串聯(lián)過程后，可以58%的收率得到關(guān)鍵的氮雜環(huán)丁烷化合物9。9與6-甲氧基-2-萘酚進行Mitsunobu偶聯(lián)反應(yīng)，再通過鹵化反應(yīng)，可將甲基酮轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸，經(jīng)過4步反應(yīng)（文獻中需8步反應(yīng)），總收率為37%，只需要2次色譜純化。