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Angew:手性α-三氟甲基烯丙基硼酸的不對稱硫化反應(yīng)

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-24
導(dǎo)讀:近日,瑞典斯德哥爾摩大學(xué)Kálmán J. Szabó課題組報道了一種合成具有-CF3的手性烯丙基含硫化合物的新方法。該反應(yīng)以硒催化的方式進行,經(jīng)歷了硫氮離子中間體的形成和快速的去硼開環(huán)過程,最終以極高的對映選擇性、非對映選擇性和位點選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。

硫和氟是藥物分子中主要的組成元素之一。含硫藥物可用于治療細(xì)菌感染、糖尿病、癌癥、艾滋病和許多其它臨床疾病。含氟生物活性化合物的有益藥代動力學(xué)特性包括高代謝穩(wěn)定性、通常低極性和可能改變藥物的酸堿性質(zhì)。因此,既含硫又含氟的藥物將會越來越多。

目前,人們對二氟甲基硫醇和三氟甲基硫醚類藥物的應(yīng)用非常感興趣。考慮到-CF3在修飾藥物的極性、溶解度和代謝穩(wěn)定性方面具有優(yōu)異的性能,同時構(gòu)建-CF3和含硫基團是一種具有復(fù)雜生物活性和精細(xì)藥代動力學(xué)特性的現(xiàn)代藥物設(shè)計方法。C-S鍵和C-F鍵的構(gòu)建一直是合成化學(xué)的熱點話題,對于它們的手性控制更是重中之重。作者提出了一個含-CF3的手性硫化合物的不對稱合成方法。該方法可通過烯丙基α-CF3硼酸的硫代官能團化來實現(xiàn)。

盡管已經(jīng)有報道說鈀可以催化烯丙基硫化并用于合成手性烯丙基硫化物。但當(dāng)α-CF3存在時,硼酸基團會與Pd在-CF3的α位形成M-L鍵,進而發(fā)生β-F消除。因此,必須避免在碳立體中心上積累負(fù)電荷。于是,作者選擇了通過Lewis堿穩(wěn)定的硫氮離子作為硫化試劑。該方法可高效合成各種芳基、烷基和三氟甲基硫醚,具有較高的選擇性。

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圖1. 研究背景(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

隨后,作者以1a-Bpin和2a為模型底物進行了條件篩選。最終確定最佳條件為在Tf2NH作為酸且Ph2Se作為催化劑時,可以在-20 ℃的條件下以81%的產(chǎn)率與98%/100%的ee/es得到目標(biāo)產(chǎn)物。

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圖2. 條件篩選(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

作者在上述最佳反應(yīng)條件下進行了底物拓展,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)具有極好的官能團耐受性。用芐基(1b)取代烷基 (1a)并不會改變反應(yīng)的結(jié)果。1c中的-Cl可以保持較高的非對映性和位點選擇性,但ee下降到88%。1d的酯基在反應(yīng)中不受影響,使3d具有很高的選擇性,為后續(xù)反應(yīng)提供了兩個可能的位點。苯酞酰亞胺衍生物1e可以轉(zhuǎn)化為3e,它包含了藥物設(shè)計的所有6個主要元素,有很大的機會進行進一步的不對稱轉(zhuǎn)化,這個過程還可以檢測到α-SCF3產(chǎn)物的生成,X-射線衍射法可以確定晶體3e的絕對構(gòu)型為(S)??紤]到結(jié)構(gòu)的相似性和反應(yīng)條件,作者在此基礎(chǔ)上,初步確定了其它硫化產(chǎn)物的構(gòu)型。作者預(yù)測在環(huán)己基(1f)被苯基(1g)取代的情況下,1f具有很高的非對映和對映選擇性。然而,由于烯丙基重排破壞了1g的共軛體系,預(yù)計反應(yīng)性和位點選擇性會降低。實際上,在原本條件下雖然可以得到3g但收率很低,如果將催化劑改為(p-OMePh)2Se,用MsOH作為活化劑,可以53%的產(chǎn)率得到3g。作者還試圖獲得3g的類似物,但得到的是一系列混合物,可能是烯丙基硼酸在該反應(yīng)條件下不穩(wěn)定所致。另外,在標(biāo)準(zhǔn)條件下,帶有大位阻叔丁基的化合物1h可以64%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3h且反應(yīng)的對映選擇性、非對映選擇性和位點選擇性均很好,這說明大位阻的烯基取代基并不影響反應(yīng)的選擇性。

二氟甲基硫醇的合成與修飾是現(xiàn)代藥物設(shè)計中一顆冉冉升起的新星。-SF2H是羥基和硫醇官能團的生物等排體,而基于Lewis堿催化的不對稱親電二氟甲基硫化反應(yīng)尚未見報道,手性-SCF2R的合成也無先例。上述不對稱三氟甲基硫化反應(yīng)的成功啟發(fā)作者將同樣的概念拓展到極具挑戰(zhàn)性的二氟甲基硫化反應(yīng)。在這類反應(yīng)中,作者使用了由Billard課題組之前報道的苯胺基二氟甲基化試劑2b-c,并使用了更富電子的(p-OMePh)2Se催化劑以使反應(yīng)更高效。此外,還需要過量的酸添加劑來抑制苯胺的親核胺化。脂肪族烯丙基硼酸衍生物1a可以得到完全經(jīng)過烯丙基重排反應(yīng)的手性SCF2COOEt產(chǎn)物4a,該反應(yīng)產(chǎn)率良好(60%),具有顯著的立體、非對映和區(qū)域選擇性。對于芐基和環(huán)己基烯丙基硼酸底物1b1f來說,雖然它們的產(chǎn)率略低,但具有很高的選擇性。

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圖3. 底物拓展一(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

考慮到硒催化烯丙基硼酸的轉(zhuǎn)化通常具有良好的收率和非常高的選擇性,作者試圖將這一概念擴展到其它硫化反應(yīng)。有機硫氰酸酯很容易轉(zhuǎn)化為各種含硫藥物中間體,但很少有方法可以實現(xiàn)它的不對稱合成。作者使用SCN轉(zhuǎn)移試劑2d在(p-OMePh)2Se存在下實現(xiàn)了烯丙基硫氰化反應(yīng)。作者還研究了芳基硫代反應(yīng),但其區(qū)域選擇性明顯低于其它缺電子硫基團(-SCF3、-SCF2R或-SCN)。此外,作者還發(fā)現(xiàn)類似的溴化反應(yīng)和氯化反應(yīng)同樣可以進行,但是氟化反應(yīng)和碘化反應(yīng)的結(jié)果復(fù)雜,無法分離出單一的目標(biāo)產(chǎn)物。

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圖4. 底物拓展二(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

基于上述結(jié)果和文獻報道,作者提出如下反應(yīng)機理。首先,Ph2Se和2a反應(yīng)生成硒氮離子8。隨后,81反應(yīng)生成硫氮離子9,其中硫和硼酸酯中氧原子的相互作用基決定了該中間體的穩(wěn)定性,又決定了反應(yīng)的立體選擇性。由于1e立體中心的絕對構(gòu)型為(S),說明生成雙鍵前硫鎓離子與-CF3處于反位。隨后。親核試劑(PhSO2)2NH的加入導(dǎo)致了去硼開環(huán)反應(yīng)的發(fā)生,并經(jīng)過反式消除得到目標(biāo)產(chǎn)物3。

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圖5. 反應(yīng)機理(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

總結(jié)

Kálmán J. Szabó課題組開發(fā)了一種高對映選擇性、非對映選擇性和位點選擇性的方法,該方法適用于合成含-CF3基團的一些含硫化合物和含一個或多個用于進一步立體選擇性衍生化手柄的密集功能化SCF3、SCF2R、SCN和SAr化合物,補充了手性-SCF2R和-SCN合成的空白。作者希望該反應(yīng)可以用于設(shè)計包含所有6種基本元素(C, H, O, N, S, F)的多功能藥物和合成含硫天然產(chǎn)物。


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