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檸檬苦素類(lèi)天然產(chǎn)物是一種萜類(lèi)天然產(chǎn)物，具有廣泛的結(jié)構(gòu)多樣性，通常經(jīng)過(guò)骨架氧化和重排產(chǎn)生（圖1）。許多檸檬苦素天然產(chǎn)物具有顯著的生物活性，比如Epoxyazadiradione可以抑制Tau蛋白的聚集，Deoxygedunin可以引發(fā)TrkB蛋白激動(dòng)，Gedunin (1)可以抑制HSP90抗體蛋白等。目前的生源合成假說(shuō)認(rèn)為檸檬苦素類(lèi)天然產(chǎn)物是從角鯊烯轉(zhuǎn)化而來(lái)。角鯊烯轉(zhuǎn)化為2,3-Oxidosequalene (5)的過(guò)程已經(jīng)被化學(xué)家闡明，但對(duì)于其它結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的檸檬苦素類(lèi)天然產(chǎn)物的生源轉(zhuǎn)化途徑還有待進(jìn)一步的研究證明，這也限制了具有更好生理活性或更復(fù)雜結(jié)構(gòu)的檸檬苦素類(lèi)天然產(chǎn)物的合成。

圖1. 代表性的檸檬苦素及已知的部分生源途徑（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如下（圖2），作者計(jì)劃通過(guò)具有D環(huán)的片段8與具有A，B環(huán)的片段7的偶聯(lián)構(gòu)建C環(huán)，從而得到目標(biāo)天然產(chǎn)物Gedunin (1)。7則可以從Sclareolide (9)，經(jīng)酶催化的C-3位選擇性氧化轉(zhuǎn)化而來(lái)。片段7與8已經(jīng)具備了Gedunin (1)中的絕大部分手性中心，僅需要通過(guò)構(gòu)建C環(huán)建立兩個(gè)新的手性中心便可以構(gòu)建Gedunin (1)的全部手性中心。該逆合成路線，通過(guò)兩個(gè)高度官能團(tuán)化的片段7與8來(lái)進(jìn)行匯聚式合成，使得合成上更加的高效。

圖2. 逆合成分析（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

對(duì)于Sclareolide (9)的C-3位選擇性氧化已經(jīng)有所報(bào)道，但是對(duì)于本合成工作，如果對(duì)9直接進(jìn)行C-3位的氧化處理，后續(xù)得到的C-3位羥基則需要在后續(xù)合成中進(jìn)行保護(hù)，為了避免官能團(tuán)的保護(hù)操作，作者決定對(duì)烯酮11進(jìn)行C-3位的選擇性氧化。但是這一策略也是存在一定的風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)橐阎狿450酶是可以催化烯酮片段環(huán)氧化的，所以采取P450酶對(duì)11進(jìn)行氧化時(shí)，很可能會(huì)發(fā)生烯酮片段環(huán)氧化的副反應(yīng)。但是新的化學(xué)往往就在風(fēng)險(xiǎn)中誕生。作者選擇先對(duì)Sclareolide (9)的環(huán)戊內(nèi)酯片段先進(jìn)行轉(zhuǎn)化（圖3）。首先通過(guò)MeLi對(duì)內(nèi)酯的加成在C-12位生成甲基酮，隨后通過(guò)Baeyer?Villiger氧化將甲基酮轉(zhuǎn)化為醋酸酯，再將C-8位叔醇消除為末端雙鍵得到化合物10，再經(jīng)臭氧化和消除OAc，以3步29%的收率得到了烯酮11。隨后作者篩選了各種P450_BM3酶對(duì)11的C-3位進(jìn)行氧化嘗試。使用不同的酶時(shí)目標(biāo)C-3位氧化產(chǎn)物7與烯酮環(huán)氧化產(chǎn)物12的比例不盡相同。酶氧化的效率和化學(xué)選擇性可以通過(guò)對(duì)酶活性部位的丙氨酸片段調(diào)整而改變。最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用MERO1 L437A酶進(jìn)行氧化時(shí)，可以得到68%的7，這一結(jié)果也展現(xiàn)了酶催化氧化的高選擇性及廣泛應(yīng)用前景。

另一片段8的可以通過(guò)4步轉(zhuǎn)化合成，合成關(guān)鍵在于構(gòu)建C-13位的季碳手性中心。采取Krische的方法，呋喃醇13與環(huán)氧14在Ir催化劑15的催化作用下可以以大于95%的收率，大于50:1的dr值得到具有C-13位季碳手性中心的化合物16。隨后引入丙烯酸酯片段得到17，經(jīng)Hoveyda-Grubbs II催化劑條件下的RCM反應(yīng)得到18，最后碘代，以三步42%的收率得到了片段8。

圖3. 片段7與8的制備（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

烯酮7與碘代物8可以在Luche條件下（Zn，CuI，超聲）偶聯(lián)，以93%的收率得到19。C-8位羰基發(fā)生Wittig反應(yīng)，引入末端雙鍵，再通過(guò)DMP氧化仲醇，以?xún)刹?0%的收率得到20。在SeO₂作用下，20的C-7位的亞甲基發(fā)生烯丙位氧化，得到烯丙醇中間體，隨后在Fe(acac)₃與PhSiH₃的作用下發(fā)生氫轉(zhuǎn)移的Giese加成，以?xún)刹?3%的收率得到了單一構(gòu)型的環(huán)合產(chǎn)物21。后續(xù)在對(duì)A環(huán)及D環(huán)去飽和度，即構(gòu)建不飽和酮及酯時(shí)遇到了一定的困難，當(dāng)使用MOM對(duì)C-7位的OH進(jìn)行保護(hù)時(shí)，作者使用PhSeCl、PhSeBr或Mukaiyama試劑時(shí)，僅發(fā)生了A環(huán)的脫氫反應(yīng)，且轉(zhuǎn)化率低。最終作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用TMS對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，同時(shí)將酮轉(zhuǎn)化為烯醇硅醚，將內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為酯烯醇硅醚，隨后使用Pd(OAc)₂作為催化劑，氧氣作為氧化劑順利的實(shí)現(xiàn)了A環(huán)及D環(huán)的脫氫，得到了不飽和酮和不飽和酯片段，并隨后使用醋酸酐將C-7位羥基轉(zhuǎn)化為了OAc，3步73%的總收率得到了23。最后在m-CPBA的作用下，選擇性氧化了C-14，C-15位雙鍵，以13步最長(zhǎng)線性步驟，5.5%的總收率得到了目標(biāo)天然產(chǎn)物Gedunin (1)。

圖4. Gedunin (1)的合成路線（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）