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（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

對(duì)映體富集的三取代和四取代立體中心，特別是那些與芳烴或烯烴直接相連的立體中心，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中（Fig. 1a）。而此類(lèi)立體中心所連接原子的空間排列往往決定了分子的整體形狀，并影響其生物功能或毒性。由于不同的對(duì)映異構(gòu)體可能會(huì)具有截然不同的活性，因此利用不對(duì)稱(chēng)催化實(shí)現(xiàn)其單一異構(gòu)體的高效合成在制藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)研究中是極其重要的。

過(guò)渡金屬催化含碳官能團(tuán)與前手性碳-碳π體系的對(duì)映選擇性多組分偶聯(lián)是提升分子復(fù)雜性和構(gòu)建立體中心的有效手段。特別是遵循馬氏規(guī)則的1,2-氫碳官能團(tuán)化過(guò)程，其可以精準(zhǔn)的在烯烴的兩個(gè)碳原子上實(shí)現(xiàn)C-C鍵和C-H鍵的構(gòu)建。而當(dāng)使用手性金屬催化劑參與反應(yīng)時(shí)則可以有效控制手性中心的立體化學(xué)。基于此，有機(jī)化學(xué)們發(fā)展了鈀催化的還原Heck類(lèi)型反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)C(sp²)-C(sp³)的構(gòu)建。近些年，廉價(jià)金屬催化烯烴的對(duì)映選擇性官能團(tuán)化過(guò)程受到了廣泛關(guān)注并得到了一定的發(fā)展（Fig. 1b）。其中包括烯烴的氫-官能團(tuán)化和雙官能團(tuán)化過(guò)程。盡管此領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍具有一定的局限性。若想實(shí)現(xiàn)兩個(gè)不同碳單元對(duì)烯烴的選擇性加成則需要避免兩種偶聯(lián)試劑之間的競(jìng)爭(zhēng)偶聯(lián)以及烷基金屬中間體的β-H消除過(guò)程。因此利用簡(jiǎn)單易得的烯烴作為起始原料，在不需要導(dǎo)向基團(tuán)的協(xié)助下，利用廉價(jià)金屬催化直接實(shí)現(xiàn)其對(duì)映選擇性碳-官能團(tuán)化過(guò)程具有重要意義。最近，中科院上海有機(jī)所施世良課題組與新加坡國(guó)立大學(xué)許民瑜（Ming Joo Koh）課題組發(fā)展了NHC-Ni(0)催化體系，利用三氟甲磺酸酯作為碳源和烷氧基堿金屬作為氫源，實(shí)現(xiàn)了多樣烯烴和1,3-二烯烴的1,2-氫芳基化和1,2-氫烯基化反應(yīng)。此外，當(dāng)使用有機(jī)金屬試劑替代烷氧基堿金屬試劑后還可以高效實(shí)現(xiàn)烯烴的雙碳官能團(tuán)化反應(yīng)。此轉(zhuǎn)化可以以良好的區(qū)域選擇性和高對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)烯烴的碳-鎳化過(guò)程，隨后實(shí)現(xiàn)C-Ni鍵的轉(zhuǎn)化，為對(duì)映體富集的的三取代或四取代立體中心的構(gòu)建提供了有效的方法（Fig. 1c）。

 （圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

由于之前發(fā)展的催化體系過(guò)度依賴(lài)手性雙齒N、P配體的使用而缺乏一定的通用性。為了規(guī)避這一問(wèn)題，作者選擇設(shè)計(jì)一個(gè)新的反應(yīng)體系，即利用地球上含量豐富的有機(jī)鎳(0)作為催化劑，大位阻的手性氮雜環(huán)卡賓（NHC）作為配體來(lái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化（Fig. 2a）。作者認(rèn)為反應(yīng)起始于NHC-Ni(0)與C(sp²)親電試劑反應(yīng)得到手性芳基（烯基）鎳物種V。隨后V經(jīng)歷與π鍵的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性的碳-鎳化過(guò)程得到中間體VI（而不是VII），從而盡量減少配體和烯烴取代基之間不利的空間相互作用。作者認(rèn)為NHC較強(qiáng)的給電子性以及較大的立體位阻可以有效穩(wěn)定中間體V并提供合適的手性環(huán)境來(lái)誘導(dǎo)不飽和鍵的高效立體選擇性插入過(guò)程。接下來(lái)VI通過(guò)烷氧基配體取代以及氫轉(zhuǎn)移得到中間體IX。最后IX通過(guò)還原消除得到目標(biāo)氫官能團(tuán)化產(chǎn)物。

從機(jī)理上講，此反應(yīng)中碳-鎳化/氫轉(zhuǎn)移的順序與文獻(xiàn)報(bào)道的方法（Fig. 1b）在兩個(gè)方面有所不同：1）由于C-C鍵形成在C-H鍵形成之前，因此中間體V到VI的區(qū)域選擇性結(jié)果很大程度受立體效應(yīng)調(diào)控；2）由于立體化學(xué)結(jié)果已經(jīng)在碳-鎳化過(guò)程中建立，因此通過(guò)對(duì)中間體VI中的C-Ni鍵官能團(tuán)化（并非氫化）可以實(shí)現(xiàn)烯烴的雙官能團(tuán)化反應(yīng)，這在金屬氫物種啟動(dòng)的催化體系中是不能實(shí)現(xiàn)的。

為了驗(yàn)證Fig. 2a中作者提出的假設(shè)，作者以苯乙烯6作為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行嘗試并進(jìn)行條件篩選。作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用芳基三氟甲磺酸酯7（3.0 equiv）作為碳親電試劑，異丙醇鈉（5.0 equiv）作為氫源，Ni(cod)₂（10 mol%），L1（10 mol%），NaO^tBu（20 mol%）甲苯中40^oC反應(yīng)16小時(shí)可以以95%的產(chǎn)率得到目標(biāo)加合物8（r.r. > 98:2; e.r. = 98:2）。此外，產(chǎn)物8的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶衍射得到確認(rèn)（Fig. 2b）。控制實(shí)驗(yàn)表明過(guò)量的異丙醇鈉是抑制反應(yīng)中的競(jìng)爭(zhēng)的Heck反應(yīng)途徑的關(guān)鍵，因此最大限度避免了烯烴副產(chǎn)物9的生成。此外，通過(guò)消旋的反式烯基環(huán)丙烷10與11在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)可以以71%的產(chǎn)率得到目標(biāo)加合物12（r.r. = 95:5），僅觀察到極少的環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)產(chǎn)物。由此表明此反應(yīng)是不可能起始于氫鎳化過(guò)程或自由基物種的（Fig. 2c）。

 （圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

隨后，作者對(duì)所建立反應(yīng)體系的通用性進(jìn)行考察（Fig. 3）。首先，作者對(duì)一系列官能團(tuán)化的烯烴或1,3-二烯的兼容性進(jìn)行探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，此反應(yīng)體系可以兼容一系列具有較大立體位阻的1,1-二取代烯烴，并通過(guò)氫-芳基化反應(yīng)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了具有四取代立體中心的產(chǎn)物13-29的合成，且可以實(shí)現(xiàn)良好的區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性控制。這與目前已經(jīng)發(fā)展出的催化體系對(duì)大立體位阻的1,1-二取代烯烴不兼容形成鮮明的對(duì)比（Fig. 3a）。此轉(zhuǎn)化可以兼容硅醚（14，17）、胺（15）、雜環(huán)（18，23，24）、不同電性的苯環(huán)（19-22）以及烯烴（26）等多樣官能團(tuán)。此外，環(huán)外烯烴也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以73%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氫-芳基化產(chǎn)物25，但是對(duì)映選擇性相對(duì)較低（e.r. = 84:16）。值得注意的是，利用此方法還可以實(shí)現(xiàn)氘代甲基（CH₂D, CHD₂, CD₃）取代的藥物類(lèi)似骨架的合成（27-29）。

此外，單取代烯烴與1,3-二烯烴也可以兼容此轉(zhuǎn)化，以良好產(chǎn)率和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)一系列三取代立體中心的構(gòu)建（Fig. 3b）。具有不同電性的芳基（30-38）或雜芳基乙烯（39-42）均可順利實(shí)現(xiàn)此氫-芳基化過(guò)程。應(yīng)用此方法還可以實(shí)現(xiàn)N1L蛋白質(zhì)拮抗劑43和雌酮衍生物38的合成。值得注意的是，產(chǎn)物38中的羰基可以很好的兼容，且產(chǎn)物的構(gòu)型主要受到手性催化劑的立體化學(xué)所控制。此外，此轉(zhuǎn)化中的烯烴還可以擴(kuò)展到雜原子取代的烯烴，從而實(shí)現(xiàn)一系列氧、氮、硅官能團(tuán)化立體中心的構(gòu)建（44-50）。

與之前報(bào)道的催化體系不同的是，利用此方法可以分別實(shí)現(xiàn)芳基1,3-二烯（51-63）和烷基1,3-二烯（64-66）的端位C=C鍵的氫-芳基化過(guò)程，且具有良好的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性。因此，利用此方法可以實(shí)現(xiàn)抗癌藥物4及其氘代類(lèi)似物5結(jié)構(gòu)中的烯丙基芳烴骨架的構(gòu)建。環(huán)狀內(nèi)烯可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化以68%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物67，但是對(duì)映選擇性相對(duì)較低（e.r. = 84:16）。遺憾的是，非環(huán)內(nèi)烯反應(yīng)較差，僅可以得到<10%的目標(biāo)產(chǎn)物。

 （圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

接下來(lái)，作者對(duì)碳親電試劑的適用范圍進(jìn)行探索（Fig. 4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同電性取代的芳基三氟甲磺酸酯（68-82）以及烯基三氟甲磺酸酯（83-94）均可以作為碳親電試劑參與氫-芳基化（烯基化）過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)三取代或四取代手性中心的構(gòu)建（Fig. 4a, 4b）。其中包括雜芳基、C(sp²)-Br、C(sp²)-Cl等官能團(tuán)均可以兼容。最后，作者嘗試使用有機(jī)金屬親核試劑來(lái)替代異丙醇鈉來(lái)實(shí)現(xiàn)烯烴的雙碳官能團(tuán)化（Fig. 4c）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列sp²-或sp³-雜化的有機(jī)鎂和有機(jī)鋅化合物可以作為有效的親核試劑，以良好的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)芳基烯烴和芳基（烷基）1,3-二烯的雙碳官能團(tuán)化過(guò)程，得到產(chǎn)物95-106。

 （圖片來(lái)源：Nat. Catal.）