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JMC：清華劉剛團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)一種新型蛋白合成抑制劑的抗腫瘤作用

來源：清華大學(xué)      2022-10-28
導(dǎo)讀：近日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢骨架的化合物作為蛋白質(zhì)合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。
癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一。2020年世界癌癥報告顯示，2018年全球新發(fā)癌癥病例達(dá)1810萬例，死亡960萬例，而肺癌居于癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡病例之首。雖然目前臨床治療肺癌的手段豐富，但是耐藥和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等問題依然是困擾肺癌患者的重要問題。近日，清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢骨架的化合物作為蛋白質(zhì)合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。

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基于表型篩選化合物庫確定了苗頭化合物11a，SAR研究得到化合物52b
劉剛團(tuán)隊通過與美國國家癌癥中心（National Cancer Institute）的長期合作，對課題組內(nèi)的“優(yōu)勢骨架導(dǎo)向性”化合物庫進(jìn)行基于抑制癌細(xì)胞生長表型的活性篩選，發(fā)現(xiàn)了兩類具有抗腫瘤活性的化合物，一類為苯并噻唑類衍生物，另一類為1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮衍生物。進(jìn)一步對1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮苗頭化合物11a深入的“構(gòu)-效”關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了具有廣譜抗癌活性的化合物52b，其對9類60株人癌細(xì)胞的平均50%生長抑制濃度（GI50）小于5nM，具體“構(gòu)-效”關(guān)系總結(jié)如下。

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1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮類化合物的抗腫瘤活性“構(gòu)-效”關(guān)系
機(jī)制研究表明，化合物52b可將腫瘤細(xì)胞生長阻滯在G1/S期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡家族蛋白活化。通過NCI correlation coefficients（COMPARE analysis）分析及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究，排除了化合物作為微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、以及激酶抑制劑的可能性。
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COMPARE分析預(yù)測化合物潛在作用機(jī)制
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物52b可有效抑制癌基因c-Myc的蛋白表達(dá)，但并不影響c-Myc的轉(zhuǎn)錄。Polysome profile分析表明該化合物通過阻止多聚核糖體的形成，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明該化合物可有效抑制NCI-H522肺癌裸鼠移植瘤模型的腫瘤生長。

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Polysome profile分析顯示化合物52b抑制多聚核糖體的形成
綜上所述，該研究通過構(gòu)建“優(yōu)勢骨架導(dǎo)向性”化合物庫，結(jié)合基于表型的大規(guī)模活性篩選及藥物化學(xué)優(yōu)化手段，發(fā)現(xiàn)了具有超高抗腫瘤活性的化合物52b，該化合物通過抑制多聚核糖體的形成，抑制腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

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化合物52b的抗癌活性作用機(jī)制假想圖
本項(xiàng)研究工作在線發(fā)表于美國化學(xué)會《藥物化學(xué)期刊》（Journal of Medicinal Chemistry），題為“一類具有高效抗癌活性的1,4-苯并二氮雜卓衍生物作為潛在蛋白質(zhì)合成抑制劑的發(fā)現(xiàn)”（Identification of 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione Derivatives as Potential Protein Synthesis Inhibitors with Highly Potent Anticancer Activity）。
清華大學(xué)藥學(xué)院劉剛教授及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所董毅副研究員為本文的通訊作者。劉剛課題組于文俊博士、解希雷博士、馬瑤博士為本論文的共同第一作者。本項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金委以及清華-佛山創(chuàng)新專項(xiàng)基金的支持和幫助。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01431
來源：清華大學(xué)


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