男人撕开奶罩揉吮奶头视频,精品影院,毛片无码国产,美女视频黄频a美女大全免费下,久久无码人妻精品一区二区三区

β-咔啉類生物堿是一類天然合成的具有吡啶和吲哚環(huán)體系的三環(huán)生物堿，在生物體中廣泛存在，具有抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒、抗真菌等多種生物活性，代表性成分有駱駝蓬堿（harmine）、哈爾滿堿（harman）、去甲基哈爾滿堿（norharman）等（Cao et al. 2007; Dai et al. 2016; Dai et al. 2018）。西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒教授課題組近年致力于β-咔啉結(jié)構(gòu)衍生和二聚化研究，在其抗病毒、抗菌及抗腫瘤活性及其作用靶標(biāo)和機(jī)制方面取得系列進(jìn)展。

β-咔啉結(jié)構(gòu)式

1. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒： β-咔啉二聚體通過(guò)插入人細(xì)胞周期蛋白Cyclin-A2導(dǎo)致周期阻滯抑制肉瘤細(xì)胞增殖

2022年10月17日，西北農(nóng)林科技大學(xué)馬慧婭（一作）與王俊儒（通訊作者）在Frontiers in Immunology（2區(qū)Top，IF=8.79）上發(fā)表了題為“β‐Carboline Dimers Inhibit the Tumor Proliferation by the Cell Cycle Arrest of Sarcoma Through Intercalating to Cyclin-A2”的研究論文。

β-咔啉類生物堿具有廣泛而強(qiáng)烈的生物活性，其二聚體抗腫瘤活性更引人注目。課題組合成的以C³-C³鏈接，且N⁹位修飾的β-咔啉-3-羧酸二聚體通過(guò)阻滯細(xì)胞周期至S期，促使細(xì)胞凋亡的途徑顯著抑制人骨肉瘤細(xì)胞MG-63的增殖（IC₅₀=4.6μM）。借助TCGA和GEO數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析等手段鎖定二聚體抗腫瘤活性的關(guān)鍵靶蛋白為CCNA2；利用分子對(duì)接、等溫滴定量熱(ITC)、細(xì)胞熱位移分析(CETSA)、競(jìng)爭(zhēng)性免疫共沉淀技術(shù)（Co-IP）等多種技術(shù)綜合證明，此類二聚體可通過(guò)強(qiáng)疏水作用力(K_d=5.821×10⁶N) 嵌插于CCNA2，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制CCNA2-CDK2的互作，阻滯骨肉瘤細(xì)胞周期。這一分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為β-咔啉類抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了新策略和可選途徑。

DOI:10.3389/fimmu.2022.922183

  2. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：季銨類化合物抗菌制劑的化學(xué)多樣性和生物學(xué)機(jī)理

2022年9月13日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=7.09）上發(fā)表了題為“Antibacterial quaternary ammonium agents: Chemical diversity and biological mechanism”的研究論文。

細(xì)菌感染嚴(yán)重威脅著公眾健康，特別是隨著耐藥性的增強(qiáng)和新批準(zhǔn)的抗菌劑數(shù)量的驟降。季銨類化合物（QAC）作為抗菌劑具有悠久的歷史，目前已有95種藥物成功上市。課題組綜述了近10年（2012年~2022年中期）抗菌QAC的化學(xué)多樣性及其構(gòu)效關(guān)系，主要涵蓋疏水性、電荷和骨架特征。總結(jié)了包括生物膜、細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)在內(nèi)的抗菌機(jī)制。該研究為基于QAC的新一代抗菌劑研發(fā)應(yīng)用提供參考，同時(shí)也為目前抗菌劑面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了總結(jié)闡述。

DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114765

3.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：源于1-甲?；?β-咔啉的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和抗病毒活性研究

2021年11月12日，西北農(nóng)林科技大學(xué)王重陽(yáng)（一作）與王俊儒（通訊作者）在Biomolecules（2區(qū)，IF=6.06）上發(fā)表了題為“1-Formyl-β-carboline Derivatives Block Newcastle Disease Virus Proliferation through Suppressing Viral Adsorption and Entry Processes”的研究論文。

新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)是一種高傳染性病原體，對(duì)全球家禽業(yè)造成了災(zāi)難性的經(jīng)濟(jì)影響。該課題組王重陽(yáng)博士等人通過(guò)篩選一系列β-咔啉衍生物，發(fā)現(xiàn)3個(gè)1-甲?；?β-咔啉衍生物具有顯著的抗NDV活性，IC₅₀<10μM，與陽(yáng)性對(duì)照利巴韋林的抗病毒效果相似。利用細(xì)胞熱轉(zhuǎn)變分析試驗(yàn)、藥物靶標(biāo)親和反應(yīng)穩(wěn)定技術(shù)以及紅細(xì)胞吸附試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此類咔啉衍生物可以結(jié)合NDV的血凝素-神經(jīng)氨酸酶蛋白（Heamagglutinin-Neuraminidase protein，HN），該蛋白主要參與病毒吸附細(xì)胞表面受體的過(guò)程。通過(guò)Western blot以及間接免疫熒光試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這3個(gè)化合物可能通過(guò)抑制PI3K/Akt通路干擾NDV入侵細(xì)胞。此研究首次揭示了1-甲?；?β-咔啉衍生物抑制新城疫病毒感染的獨(dú)特機(jī)制，同時(shí)這些化合物為設(shè)計(jì)新型HN抑制劑提供了合適的骨架，為后續(xù)抗NDV藥物研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

DOI:10.3390/biom11111687

4.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：鐵屎米-6-酮通過(guò)激活COX-2表達(dá)發(fā)揮抗新城疫病毒增殖作用

2020年5月20日，西北農(nóng)林科技大學(xué)王重陽(yáng)（一作）與王俊儒（通訊作者）在Frontiers in Microbiology（2區(qū)Top，IF=6.06）上發(fā)表了題為“Cyclooxygenase-2 Facilitates Newcastle Disease Virus Proliferation and Is as a Target for Canthin-6-One Antiviral Activity”的研究論文。

鐵屎米-6-酮是β-咔啉的一個(gè)亞類，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等廣泛的生物活性。本研究發(fā)現(xiàn)新城疫病毒（NDV）的增殖過(guò)程中COX-2的表達(dá)降低，且過(guò)表達(dá)COX-2時(shí)可促進(jìn)抗病毒基因的表達(dá)，同樣對(duì)NDV誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)-應(yīng)激和自噬產(chǎn)生抑制作用。此外，通過(guò)噬菌斑測(cè)定、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、qPCR反應(yīng)及Western Blot分析等方法揭示，C型環(huán)截的鐵屎米-6-酮可激活COX-2表達(dá)，并在μM水平顯著抑制NDV的增殖。本研究首次證明COX-2是NDV增殖的重要調(diào)節(jié)因子，且鐵屎米-6-酮可作為抗NDV藥物的先導(dǎo)化合物，可為開發(fā)針對(duì)NDV病毒中COX-2靶點(diǎn)藥物提供潛在的策略。

DOI:10.3389/fmicb.2020.00987

5. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：基于天然源哈爾滿堿衍生物的設(shè)計(jì)合成與殺菌活性評(píng)價(jià)

2018年12月5日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=8.03）上發(fā)表了題為“Design, synthesis and biological evaluations of quaternization harman analogues as potential antibacterial agents”的研究論文。

哈爾滿堿是β-咔啉類生物堿，具有良好的抗菌活性。為了尋找更有前景的抗菌哈爾滿堿類似物，本研究合成了33個(gè)新的季銨化哈爾滿堿類似物?？咕Y(jié)果顯示大多數(shù)季銨化哈曼類似物對(duì)4種革蘭氏陽(yáng)性菌和2株革蘭陰性細(xì)菌具有顯著的抑制增殖活性，且4f、4i、4l、4u、4w、4x和5c的MIC值為4 μg/mL，表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性和良好的熱穩(wěn)定性。掃描電鏡分析和分子對(duì)接評(píng)價(jià)表明季銨化哈爾滿堿類似物的抗菌機(jī)制為破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、細(xì)胞壁和II型拓?fù)洚悩?gòu)酶。體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)證明了季銨化哈爾滿堿類似物作為新型殺菌劑和抗生素的潛力。本研究總結(jié)了季銨化哈爾滿堿類似物構(gòu)效關(guān)系，為季銨化哈爾滿堿抗菌藥物的開發(fā)提供了重要指導(dǎo)，豐富了候選抗生素的類型，為解決當(dāng)前的抗生素危機(jī)提供了更多的選擇。DOI:10.1016/j.ejmech.2018.10.012

6. 西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：以DNA為潛在靶點(diǎn)的新型β-咔啉-3-羧酸衍生物二聚體的合成及體外抗腫瘤活性研究

2018年10月15日，西北農(nóng)林科技大學(xué)谷紅玲（一作）與王俊儒（通訊作者）在International Journal of Molecular Sciences（2區(qū)Top，IF=6.21）上發(fā)表了題為“Synthesis and in vitro antitumor activity of novel bivalent β-carboline-3-carboxylic acid derivatives with DNA as a potential target”的研究論文。

β-咔啉生物堿抗腫瘤活性機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，其二聚體可以通過(guò)嵌入模式與DNA結(jié)合，引起DNA結(jié)構(gòu)的顯著變化。在此基礎(chǔ)上課題組設(shè)計(jì)并合成了一系列新型β-咔啉衍生物，探究了其體外細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡及與DNA結(jié)合親和力。結(jié)果顯示大多數(shù)β-咔啉衍生物二聚體對(duì)5種試受腫瘤細(xì)胞株(A549、SGC-7901、Hela、SMMC-7721和MCF-7)的增殖抑制率高于對(duì)應(yīng)單體，構(gòu)效關(guān)系表明C³位的二聚化可以增強(qiáng)β-咔啉的抗腫瘤活性。其中4B、6i、4D和6u對(duì)A549細(xì)胞毒性最強(qiáng)。此外，4B、6i、4D和6u誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡呈劑量依賴性，并在S期和G2/M期引起細(xì)胞周期停滯。β-咔啉二聚體處理后，線粒體細(xì)胞色素C水平、bcl-2蛋白表達(dá)降低，表明6i和6u促使的細(xì)胞凋亡是通過(guò)導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的。此外，紫外-可見光譜、熱變性和分子對(duì)接研究結(jié)果表明，4B、6i、4D和6u主要通過(guò)嵌插作用與DNA結(jié)合。本研究通過(guò)用合適的取代基修飾β-咔啉骨架并進(jìn)行二聚化來(lái)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)潛在的DNA靶向抗腫瘤藥物，結(jié)果表明β-咔啉衍生物可用作開發(fā)新型抗腫瘤劑的先導(dǎo)化合物。

DOI:10.3390/ijms19103179

7.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：蕈狀海鞘素U衍生物的設(shè)計(jì)合成及其抗菌活性研究

2018年9月5日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在European Journal of Medicinal Chemistry（1區(qū)Top，IF=8.03）上發(fā)表了題為“Computer-aided drug discovery: Novel 3,9-disubstituted eudistomin U derivatives as potent antibacterial agents”的研究論文。

蕈狀海鞘素U從幾種海鞘中分離得到，具有良好的抗菌活性。但其活性不足以與商業(yè)抗生素競(jìng)爭(zhēng)，阻礙了其作為新型殺菌劑的潛力。為了增強(qiáng)其抗菌活性，課題組基于計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)(CADD)，設(shè)計(jì)并合成了32個(gè)新的3,9-二取代蕈狀海鞘素U衍生物。采用雙稀釋法對(duì)33種化合物進(jìn)行體外抗菌活性評(píng)價(jià)，其中活性最高的化合物6p表現(xiàn)出比市售藥物磷霉素鈉、環(huán)丙沙星、丙森鋅更好的活性，最低抑菌濃度(MIC)為1.5625 mmol/L。通過(guò)熒光顯微鏡分析、掃描電子顯微鏡分析、透射電鏡分析、分子對(duì)接研究及等溫滴定量熱法(ITC)等機(jī)制研究表明，這些化合物可通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、破壞DNA回旋酶功能來(lái)發(fā)揮殺菌作用。本研究合成的蕈狀海鞘素U衍生物具有顯著抗菌活性，證明了蕈狀海鞘素U支架的抗菌潛力，具有潛在的開發(fā)前景，為蕈狀海鞘素U衍生物的抗菌劑開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

DOI:10.1016/j.ejmech.2018.08.001

8.西北農(nóng)林科技大學(xué)王俊儒：C²或C⁵修飾和D環(huán)重排的鐵屎米-6-酮類似物的合成及抗菌活性研究

2018年7月1日，西北農(nóng)林科技大學(xué)代江坤（一作）與王俊儒（通訊作者）在Food Chemistry（1區(qū)Top，IF=9.23）上發(fā)表了題為“Synthesis and antibacterial activity of C² or C⁵ modified and D ring rejiggered canthin-6-one analogues”的研究論文。

鐵屎米-6-酮具有廣泛的藥用活性，如抗腫瘤、抗菌、抗真菌、抗寄生蟲、抗病毒等，為了研究其抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系，課題組設(shè)計(jì)并合成了31個(gè)鐵屎米-6-酮類似物，主要包括C²或C或D環(huán)修飾的鐵屎米-6-酮。生物活性最高的類似物28的最低抑菌濃度為4 μg/ml，對(duì)人正常肝細(xì)胞表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性，具備良好的類藥性。通過(guò)掃描電鏡、細(xì)胞質(zhì)β-半乳糖苷酶滲漏試驗(yàn)、分子對(duì)接、紫外-可見分析和等溫滴定量熱法(ITC)探究28的抗菌機(jī)制。結(jié)果表明，28可通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞膜、破壞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)構(gòu)發(fā)揮其殺菌作用，兩者均可導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡。本研究對(duì)鐵屎米-6-酮類似物構(gòu)效關(guān)系和初步抗菌機(jī)制進(jìn)行了研究，結(jié)果表明鐵屎米-6-酮類似物28是一種非常有前途的農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)天然抗菌劑，為鐵屎米-6-酮類似物的抗菌劑開發(fā)提供數(shù)據(jù)支撐并奠定了理論基礎(chǔ)。

DOI:10.1016/j.foodchem.2018.01.166

課題組負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)介  王俊儒，教授，博士生導(dǎo)師。陜西省教學(xué)名師，省化學(xué)會(huì)理事。從事藥用高活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、生物功能及作用機(jī)制研究。受國(guó)家自然科學(xué)基金(49890330，30230230)等項(xiàng)目支持，合成衍生β-咔啉單體和二聚體化合物550個(gè)。2015年至今在Phytochemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Food Chemistry發(fā)表β-咔啉抗腫瘤、抗病毒、抗菌活性和作用機(jī)制論文21篇，其中Top期刊9篇，獲國(guó)家發(fā)明專利8件。