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《自然》子刊發(fā)表武大學(xué)者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療研究成果

來(lái)源：武漢大學(xué)      2022-10-26
導(dǎo)讀：一種名為AAV.CPP.16的腺相關(guān)病毒變體，能夠有效通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障，遞送藥物至大腦與脊髓，有效治療患有惡性膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠和食蟹猴。近期，武漢大學(xué)人民醫(yī)院（湖北省人民醫(yī)院）神經(jīng)精神醫(yī)院學(xué)者發(fā)表于《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》的一項(xiàng)突破性研究成果，為基因治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供重要的新型工具，將人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因治療向前推進(jìn)了一大步，也進(jìn)一步奠定該院在全國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
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10月10日，國(guó)際著名期刊《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》雜志（Nature Biomedical Engineering，影響因子29.234）在線(xiàn)發(fā)表了研究論文《在嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中增強(qiáng)血腦屏障滲透的腺相關(guān)病毒血清型9的變體》“Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates”。該研究通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)了AAV.CPP.16能夠有效通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血腦屏障，并遞送藥物至大腦與脊髓，并在小鼠惡性膠質(zhì)瘤模型中充分證明了該載體的治療功效。
論文共同第一作者王峻，武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師，長(zhǎng)期從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和血管病的基礎(chǔ)研究和臨床診治工作。2018年受?chē)?guó)家留學(xué)基金委、武漢大學(xué)人民醫(yī)院青年人才出國(guó)培養(yǎng)計(jì)劃資助，赴哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布列根婦女醫(yī)院神經(jīng)外科貝峰峰教授團(tuán)隊(duì)參與研究。
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王峻介紹，基因治療（gene therapy）是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，通過(guò)糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊∵_(dá)到治療目的，未來(lái)在腫瘤、血管病、遺傳性疾病等的治療領(lǐng)域?qū)⒂袕V泛的應(yīng)用前景。腺相關(guān)病毒（AAV）是一種小型病毒，目前是體內(nèi)基因治療遞送的主要平臺(tái)，可以通過(guò)基因替代、基因沉默、基因編輯或表達(dá)外源性抗體等多種策略，實(shí)現(xiàn)疾病的一次性治療。2019年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)首個(gè)使用靜脈注射AAV9載體的基因治療藥物Zolgensma，用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥的兒童患者。
研究人員在基因治療的研究中證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)遞送效率較低，是阻礙AAV9介導(dǎo)的CNS基因治療發(fā)展的重要瓶頸。王峻介紹，血腦屏障是排列在大腦的血管壁上一層緊密堆積的細(xì)胞，能阻止毒素、病原體和大分子物質(zhì)進(jìn)入大腦，是機(jī)體為保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)而進(jìn)化形成的一個(gè)重要屏障。遺憾的是，它同樣也是阻礙基因治療藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)的主要障礙。如何突破血腦屏障遞送目的基因，是目前神經(jīng)系統(tǒng)基因治療的主要難題。
《在嚙齒類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中增強(qiáng)血腦屏障滲透的腺相關(guān)病毒血清型9的變體》的研究中，王峻等研究者們用合理化設(shè)計(jì)方法，對(duì)AAV 9野生血清型衣殼上的細(xì)胞穿透肽（CCP）進(jìn)行改造，篩選出具有高度血腦屏障穿透性的腺相關(guān)病毒變體AAV.CPP.16。這種AAV變體可以快速穿過(guò)血腦屏障，甚至可通過(guò)靜脈注射，在CNS中形成高效、廣泛的感染和表達(dá)。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)在不同品系小鼠、幼年及成年食蟹猴的動(dòng)物模型中注射攜帶目的基因的AAV.CPP.16，證實(shí)與其它AAV變體相比，AAV.CPP.16跨越血腦屏障的傳輸效率顯著提高，且在靈長(zhǎng)類(lèi)食蟹猴CNS中也能實(shí)現(xiàn)目的基因的高效、安全表達(dá)。這是目前世界上對(duì)AAV變體研究的重大突破，將中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因治療手段向前推進(jìn)了一大步。
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同時(shí)，王峻等研究者們還設(shè)計(jì)了搭載表達(dá)PD-L1（程序性死亡配體-1）的矢量化單鏈可變片段抗體以及血凝素（HA）蛋白基因的AAV CPP.16-aPD-L1-HA，通過(guò)靜脈注射到可發(fā)熒光的GL261膠質(zhì)瘤模型小鼠體內(nèi)。26天左右，空白對(duì)照組小鼠全部死亡，而進(jìn)行基因治療組的8只中的6只健康存活了超過(guò)100天。
研究人員對(duì)這些存活的小鼠再次進(jìn)行了腦內(nèi)種瘤并重新設(shè)置對(duì)照組。對(duì)照組小鼠也全部在4周內(nèi)死亡，而這些經(jīng)過(guò)基因治療的小鼠一直到第200天（相當(dāng)于人類(lèi)年齡60-70歲）仍健康生存。后期研究人員通過(guò)對(duì)存活小鼠的腦組織進(jìn)行病檢發(fā)現(xiàn)，在種植腫瘤的區(qū)域僅存在瘢痕樣組織，沒(méi)有可識(shí)別的腫瘤細(xì)胞，這意味著這一組小鼠的腦膠質(zhì)瘤得到了一次性治愈。而在另一種GBM1694膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型小鼠也獲得了較延長(zhǎng)對(duì)照組近50%的生存時(shí)間。
上述研究成果表明，利用AAV CPP.16作為載體的基因藥物具有持久、有效的抗腫瘤作用，未來(lái)這些研究成果將進(jìn)一步向臨床應(yīng)用方向深入。
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論文通訊作者貝峰峰教授，多年來(lái)一直致力于神經(jīng)突觸損傷、基因藥物開(kāi)發(fā)的研究。他表示，這一研究成果讓成功轉(zhuǎn)化AAV遞送藥物通過(guò)人類(lèi)血腦屏障更近了一步。也表明AAV可以作為一個(gè)有效的系統(tǒng)性藥物遞送工具，用于對(duì)抗膠質(zhì)瘤或者其他有需求的中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)疾病。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)精神醫(yī)院神經(jīng)外科是國(guó)家臨床重點(diǎn)建設(shè)專(zhuān)科，研究團(tuán)隊(duì)陣容強(qiáng)大、實(shí)力雄厚，擁有陳謙學(xué)教授、劉仁忠教授、陳治標(biāo)教授、簡(jiǎn)志宏教授等神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和腦血管疾病研究領(lǐng)域的知名專(zhuān)家。團(tuán)隊(duì)成員主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及省部級(jí)項(xiàng)目40余項(xiàng)，已在Nature Biomedical Engineering、Advanced Functional Materials，Bioactive Materials，Small，Theranostics，Journal of Nanobiotechnology，Clinical and Translational Medicine等國(guó)際知名期刊發(fā)表200余篇論著，主編、主譯及參編專(zhuān)著10余部，獲湖北省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)3項(xiàng)、三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。
據(jù)悉，武漢大學(xué)人民醫(yī)院深入貫徹落實(shí)國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略與健康中國(guó)戰(zhàn)略部署，把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置，高度重視以科技創(chuàng)新推動(dòng)人民健康事業(yè)發(fā)展。醫(yī)院以器官和系統(tǒng)為中心，最大化整合利用“王牌+王牌”的醫(yī)療資源，實(shí)現(xiàn)了學(xué)科“內(nèi)外兼修”與“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，成立心血管醫(yī)院、神經(jīng)精神醫(yī)院、眼耳鼻喉醫(yī)院、消化醫(yī)院、泌尿腎科醫(yī)院等5大“院中院”，向人民群眾提供更加優(yōu)質(zhì)、高效、精準(zhǔn)、便捷的“一站式”集成健康醫(yī)療服務(wù)的同時(shí)，以機(jī)制創(chuàng)新不斷激發(fā)科技創(chuàng)新活力，為攻關(guān)迫切需要解決的臨床難題持續(xù)貢獻(xiàn)智慧力量。


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