過(guò)渡金屬參與的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是獲得手性分子最高效的途徑之一，而雜環(huán)化合物的不對(duì)稱氫化一直以來(lái)都是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。特別是對(duì)于苯并雜環(huán)類化合物，其很強(qiáng)的穩(wěn)定性導(dǎo)致氫化反應(yīng)條件較為苛刻，而剛性結(jié)構(gòu)更是影響了底物與催化劑的有效配位，其高效不對(duì)稱催化氫化更是成為該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性課題。上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授課題組長(zhǎng)期從事過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究，并取得了一些可喜的進(jìn)展（近三年代表性工作：Nat. Chem. 2022, 14, 920. Nat. Sci. 2021, e10021. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602; 2021, 60, 16989; 2020, 59, 5371; 2019, 58, 15767; 2019, 58, 11505; 2019, 58, 7329. Nat. Commun. 2020, 11, 5935）。2021年，該課題組首次利用BridgePhos–Rh催化體系實(shí)現(xiàn)了具有剛性結(jié)構(gòu)內(nèi)酯型香豆素的高效不對(duì)稱催化氫化，以高達(dá)98%的收率和99.7%的對(duì)映選擇性獲得了手性3-氨基二氫香豆素。通過(guò)單晶結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)在不改變其它因素的前提下，僅通過(guò)改變配體碳鏈的長(zhǎng)度，可方便地調(diào)節(jié)BridgePhos–Rh配合物中聯(lián)苯骨架的二面角，使配位膦原子上的軸向苯環(huán)與聯(lián)苯骨架上的苯環(huán)具有最強(qiáng)的π-π相互作用，從而提供了最為合適的配位環(huán)境，并因此取得了優(yōu)異的不對(duì)稱氫化效果（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602-23607）。最近，該課題組利用上述建立的BridgePhos–Rh催化體系，成功地實(shí)現(xiàn)了剛性3-氨基色酮衍生物的高效不對(duì)稱連續(xù)催化氫化，機(jī)理研究表明該反應(yīng)是經(jīng)歷了一條非常規(guī)的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程（圖1）。圖1 BridgePhos–Rh催化3-氨基色酮衍生物的不對(duì)稱連續(xù)催化氫化作者以3-苯甲酰胺色酮（1a）作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：以[Rh(cod)2]SbF6/(S)-C10-BridgePhos為催化劑，二氯甲烷為溶劑，氫氣壓力40 atm，溫度30 ℃，反應(yīng)24 h。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含有不同取代基的3-氨基色酮底物均以高收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得了氫化產(chǎn)物（圖2）。為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的過(guò)程，作者首先開(kāi)展了反應(yīng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)（圖3）。發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)初期原料1a中的C=C雙鍵被快速氫化，生成中間體2a，同時(shí)伴隨著少量3a的生成。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到2 h時(shí)，原料1a只剩下16%，中間體2a產(chǎn)率達(dá)到最高值59%。隨后2a被快速消耗，直至12 h反應(yīng)完全。在反應(yīng)最初的2 h內(nèi)，中間體2a的ee值變化很小，隨后逐漸降低，說(shuō)明在該催化體系下(S)-2a中的碳氧雙鍵還原速率快于(R)-2a。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，3a的ee值沒(méi)有明顯的變化。如果將(S)-2a的ee值，通過(guò)反應(yīng)時(shí)間的曲線外推到起始0點(diǎn)時(shí)，可以得出反應(yīng)初始生成(S)-2a的ee值約為76%（圖3a）。同樣，將具有吸電子取代基的底物1h應(yīng)用于上述的動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，得到了與底物1a相似的結(jié)果。從整個(gè)動(dòng)力學(xué)控制實(shí)驗(yàn)來(lái)看，化合物1h具有很高的反應(yīng)活性，反應(yīng)在90 min能夠完全轉(zhuǎn)化。同樣通過(guò)反應(yīng)時(shí)間的曲線外推到0點(diǎn)時(shí)，可以得出反應(yīng)初始生成(S)-2h的ee值約為84%（圖3b）。分析發(fā)現(xiàn)，化合物1a第一次氫化生成的2a起始ee值為76%，即(S)-2a與(R)-2a的相對(duì)含量分別為88%和12%，或者說(shuō)反應(yīng)起始時(shí)(S)-2a的含量為88%。根據(jù)反應(yīng)結(jié)束后所有異構(gòu)體的含量計(jì)算，生成3a的3-位為S-構(gòu)型異構(gòu)體的含量約為94.3%，即反應(yīng)結(jié)束后該異構(gòu)體的含量較反應(yīng)起始(S)-2a的含量有了6.3%的提高（94.3% vs 88%）。這一結(jié)果說(shuō)明反應(yīng)過(guò)程中約有6.3%的(R)-2a轉(zhuǎn)化為(S)-2a。在對(duì)1h用同樣的方法進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，大概有5.2%的(R)-2h在第二次氫化過(guò)程中轉(zhuǎn)化為(S)-2h。以上結(jié)果均說(shuō)明在1a或1h的不對(duì)稱連續(xù)催化氫化過(guò)程中，第二次氫化可能存在動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程（圖3c）。
圖3 反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究為了進(jìn)一步闡明動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程，作者進(jìn)行了一系列其它控制實(shí)驗(yàn)。首先，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，對(duì)消旋的中間體2a進(jìn)行氫化。以上述同樣的方式，對(duì)反應(yīng)結(jié)束后的各個(gè)異構(gòu)體含量進(jìn)行分析，可以得出反應(yīng)過(guò)程中有5%的(R)-2a轉(zhuǎn)化為(S)-2a。而對(duì)消旋的2h進(jìn)行氫化，發(fā)現(xiàn)有22%的(R)-2h轉(zhuǎn)化為(S)-2h。但是在單一構(gòu)型的2a和2h氫化過(guò)程中，均未觀察到消旋化的現(xiàn)象。很明顯，對(duì)第一次氫化反應(yīng)的中間體2來(lái)說(shuō)，只有當(dāng)兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體同時(shí)存在時(shí)才能發(fā)生消旋化（圖4）。
圖4 控制實(shí)驗(yàn)：消旋和對(duì)映純1a/1h的不對(duì)稱催化氫化為了進(jìn)一步搞清消旋化過(guò)程，作者開(kāi)展了氘代實(shí)驗(yàn)研究。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，將摩爾比為85:15的非氘代(S)-2h與氘代(R)-2a混合物應(yīng)用于上述氫化反應(yīng)。結(jié)果顯示，除了得到氫化產(chǎn)物(S,R)-3h外，也觀察到(S)-2h與氘代(R)-2a有明顯的消旋化現(xiàn)象。需要指出的是，(R)-2a的3-位手性中心上的氘原子沒(méi)有任何變化，而由其衍生而來(lái)的(S)-2a相應(yīng)位置上的氘原子卻完全被H原子替代，說(shuō)明該消旋過(guò)程并非是以傳統(tǒng)的烯醇互變形式進(jìn)行的，很可能是以一種非常規(guī)的手性同化方式進(jìn)行的（圖5）。
圖5 控制實(shí)驗(yàn)：非氘代(S)-2h與氘代(R)-2a混合物的不對(duì)稱催化氫化通過(guò)在控制實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合DFT計(jì)算，作者提出了反應(yīng)的可能機(jī)理（圖6）。第一步氫化的具體過(guò)程為：首先Rh催化劑經(jīng)氫氣活化，生成Rh(I)-氫氣絡(luò)合物，并與底物配位生成中間體0，然后其通過(guò)氫氣分子氧化加成和氫原子遷移插入的協(xié)同過(guò)程生成中間體2，最后中間體2經(jīng)還原消除得到中間體3。此后，中間體3可以與另一分子氫氣結(jié)合并再次發(fā)生氧化加成生成中間體4。隨后，4能夠通過(guò)配位解離平衡釋放出(S)-2a或者(R)-2a。DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)，(S)-2a可以繼續(xù)發(fā)生H遷移插入，生成中間體5a，并接著與氫氣結(jié)合，發(fā)生氫氣異裂，氫質(zhì)子轉(zhuǎn)移到氧原子上生成中間體6a，最后解離出產(chǎn)物，完成第二次氫化過(guò)程。然而計(jì)算表明(R)-2a在進(jìn)行第二次氫化時(shí)需要很高的活化能，極大地阻礙了其二次氫化反應(yīng)的進(jìn)行。因此(R)-2a更傾向于經(jīng)過(guò)一個(gè)消旋化途徑轉(zhuǎn)換為(S)-2a從而完成二次氫化。其具體消旋化過(guò)程為：(R)-2a首先與中間體5a結(jié)合，生成六配位的銠中間體7a。由于中間體7a的醇陰離子具有較強(qiáng)的堿性，可以攫取(R)-2a立體中心上的氫原子，并使得(R)-2a的手性中心可以通過(guò)烯醇型中間體8a發(fā)生消旋化?？紤]到導(dǎo)向基團(tuán)的羰基與中心金屬Rh的配位解離平衡，8a和8b可以通過(guò)中間體8c相互轉(zhuǎn)換。最后，中間體8b中羥基的質(zhì)子發(fā)生轉(zhuǎn)移而形成7b，并解離生成中間體5a和(S)-2a，實(shí)現(xiàn)了(R)-2a到(S)-2a的單向轉(zhuǎn)化。該過(guò)程表現(xiàn)為一個(gè)手性同化過(guò)程，而不是傳統(tǒng)的消旋化過(guò)程。
圖6 推測(cè)的機(jī)理及DFT計(jì)算接下來(lái)作者進(jìn)行了該不對(duì)稱連續(xù)氫化反應(yīng)的放大實(shí)驗(yàn)，在底物/催化劑最高為500/1的摩爾比下，反應(yīng)仍可高收率、高立體選擇性地合成手性3-氨基-4-色烷醇，該產(chǎn)物可以被進(jìn)一步衍生轉(zhuǎn)化為多種藥物活性中間體（圖7）。
圖7 克級(jí)規(guī)模反應(yīng)及產(chǎn)物衍生該氫化反應(yīng)的中間體(S)-2a（可由3a氧化而得到）也是手性新藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中非常有用的合成砌塊，通過(guò)一系列轉(zhuǎn)化可得到多樣化的手性天然產(chǎn)物或臨床新藥（圖8）。
以上成果近期發(fā)表在國(guó)際著名期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)雜志》（Journal of the American Chemical Society, 2022, DOI:10.1021/jacs.2c09266）上，上海交通大學(xué)張萬(wàn)斌教授為該論文的通訊作者，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生徐運(yùn)楠和上海交通大學(xué)化工學(xué)院博士生羅亦聰為共同一作，該項(xiàng)工作主要得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目基金和上海市教委基金的資助。
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