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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在過去的幾十年中，過渡金屬催化C(sp³)-H鍵直接轉化為C-C和C-X鍵得到了快速的發(fā)展。其中，考慮到OAc基團在生物活性化合物中的重要性，C-H鍵的氧化反應，特別是乙酰氧基化反應受到了極大的關注。大多數(shù)情況下，導向基團（DG）輔助金屬環(huán)的形成可降低C-H活化的能壘并確保區(qū)域選擇性。然而，對于形成5-元鈀環(huán)的強烈偏好限制了鈀催化在γ-位進行C(sp³)-H乙酰氧基化反應。通過更大的鈀環(huán)中間體實現(xiàn)更遠程的位點選擇性仍是一個具有挑戰(zhàn)的課題，迄今為止僅有少數(shù)幾個成功的例子。實際上，前期Martin與余金權課題組報道了脂肪族C-H鍵的導向δ-乙酰氧基化反應，但僅限于苯甲酸衍生物的羧酸酯導向的內酯化反應。對于分子間遠程脂肪族C-H鍵的氧化方法仍具有挑戰(zhàn)。同時，當體系存在多個C-H活化的位點時，反應更具難度。

此外，缺乏δ-位C(sp³)-H氧化反應先例可能是規(guī)避了競爭性分子內C-H胺化過程內在挑戰(zhàn)的結果。例如，在經典的C-H乙酰氧基化條件下，陳弓和Daugulis課題組分別報道了吡咯烷衍生物的形成，通過Pd-催化吡啶甲酰胺（PA，picolinamide）保護脂肪族胺的分子內δ-C-H胺化反應，其中使用碘苯二乙酸（PIDA）作為化學計量氧化劑。類似地，姚英明和趙應聲課題組報道了一種使用N,O-二齒草酰胺作為DG，PIDA-介導的脂族胺C-H/N-H鍵的環(huán)化反應（Scheme 1a）。

最近，可去除的N-(2-吡啶基)磺?；?/span>N-SO₂Py）導向基團，具有獨特的控制δ-C(sp³)-H鍵活化的能力，并超越了傳統(tǒng)α-AAs在芳基化反應中的γ-CH₂鍵的選擇性。近日，西班牙馬德里自治大學Juan C. Carretero、Ramón Gómez Arrayás和Nuria Rodríguez課題組報道了一種鈀催化N-(SO₂Py)-保護的氨基酸衍生物的選擇性δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反應，其中使用PhI(OAc)₂（PIDA）作為終端氧化劑和乙酰氧基源（Scheme 1b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以含有N-SO₂Py導向基團的1作為底物，Pd(OAc)₂作為催化劑，PhI(OAc)₂作為終端氧化劑和乙酰氧基源，AcOH作為添加劑，在甲苯溶劑中140 ^oC反應16 h，可以98%的收率得到相應的δ-C(sp³)-H乙酰氧基化產物（Table 1）。。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，一系列α,α-二取代-AAs，均可順利進行反應，獲得相應的產物29-33，收率為51-75%。對于α,α-二甲基取代甲胺衍生物（缺乏酯基取代），僅獲得41%收率的產物34。其次，當?shù)孜锏?/span>γ-位含有各種芳基以及烷基取代時，反應也能夠順利進行，獲得相應的產物35-42，收率為52-98%。其中，對于同時含有多個δ-C(sp³)-H鍵的底物，反應可進行多次δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反應，如38-39與41-42。此外，對于α-AAs，僅獲得15%收率的產物43。對于γ-取代的α-AAs，僅獲得28%收率的產物44。對于β-取代的α-AAs，可順利進行反應，獲得相應的產物45-47，收率為51-89%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，作者發(fā)現(xiàn)，對于具有雙重δ-C(sp³)-H鍵的底物，在PhI(OPiv)₂/ Pd(OAc)₂條件下，可單選擇性進行新戊氧基化（pivaloxylation）反應，可以63%的收率得到48-mono。48可在PhI(OAc)₂/Pd(OAc)₂/AcOH條件下繼續(xù)進行δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反應，可以80%的收率得到化合物49（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

并且，通過對反應條件的稍微修改后發(fā)現(xiàn)，該策略還可用于γ-C(sp³)-H乙酰氧基化反應，獲得相應的產物56-61，收率為36-97%（Scheme 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步證明反應的實用性，作者以1作為底物，在標準條件下可順利進行δ-C(sp³)-H乙酰氧基化反應，可以70%的收率得到化合物7。7中的導向基團很容易在Zn/HCl的THF溶液進行去除，可以98%的收率得到化合物62（Figure 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過對底物1的氫氘置換實驗表明，C-H活化步驟是不可逆的（Scheme 6）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應機理進行了相關的DFT計算研究（Figure 1）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 7）。首先，1與活性Pd(II)-醋酸酯配合物經配位和去質子化，生成中間體IM1。IM1經氧化加成，生成中間體IM2。隨后，IM2經C-H活化過程，生成中間體IM3-δ，涉及協(xié)同金屬化去質子化（CMD）過程。此外，上述生成的AcOH作為鈀上的配體，可充當質子梭，從而促進分子內轉移-質子化，生成中間體IM4-δ。IM4-δ經還原消除，可生成中間體IM5-δ。IM5-δ經去配位后，可獲得最終的產物，并再生活性的Pd(II)配合物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）