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肺部相關(guān)疾病，包括病毒感染、腫瘤和遺傳性疾病等，對(duì)人類(lèi)生命健康構(gòu)成了巨大的威脅，然而傳統(tǒng)療法通常因?yàn)槿狈沙伤幍闹委煱悬c(diǎn)等限制性因素?zé)o法治愈這些疾病。隨著各類(lèi)關(guān)鍵性技術(shù)的發(fā)展，mRNA藥物不僅能直接從轉(zhuǎn)錄水平上實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的治療，而且僅需修改mRNA序列即可快速開(kāi)發(fā)新藥，為肺部疾病的治愈提供了全新的思路。

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是迄今為止最成功的核酸藥物遞送平臺(tái)之一，它不僅可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)mRNA的攝取，同時(shí)還能防止其在生物體循環(huán)時(shí)降解。然而，當(dāng)前LNP-mRNA藥物制劑的低穩(wěn)定性影響了相關(guān)藥物的發(fā)展，如Moderna和BioNTech的mRNA疫苗在4°C僅可儲(chǔ)存1和2.5個(gè)月，影響了其產(chǎn)品的推廣和使用，也增加了冷鏈運(yùn)輸和儲(chǔ)存環(huán)節(jié)的經(jīng)濟(jì)成本。因此，開(kāi)發(fā)一個(gè)穩(wěn)定性優(yōu)異的肺特異性mRNA遞送平臺(tái)意義重大。

針對(duì)以上需求，李劍峰課題組的研究致力于消除LNP-mRNA藥物制劑的諸多不穩(wěn)定性因素。首先采用凍干技術(shù)除去水分子，抑制水解及氧化反應(yīng)，降低mRNA斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。在前期工作的基礎(chǔ)上，將烷基側(cè)鏈引入PBAEs中，使之不僅能發(fā)揮本身所具有的核酸包封強(qiáng)、溶酶體逃逸強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，還能以烷基側(cè)鏈和FNP中的其他脂質(zhì)的脂肪鏈相互作用，通過(guò)納米粒子內(nèi)部的疏水相互作用來(lái)增加納米粒的穩(wěn)定性。最后在FNP中加入陽(yáng)離子脂質(zhì)DOTAP使納米粒的表面電位變?yōu)檎?，一方面能夠通過(guò)吸附玻連蛋白特異性靶向于肺，另一方面納米粒子間的電荷排斥作用增大也能進(jìn)一步強(qiáng)化納米粒的穩(wěn)定性。

圖1. FNP遞送平臺(tái)示意圖

依據(jù)上述設(shè)計(jì)思路，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了具有不同封端基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)度以及聚合度的新PBAEs庫(kù)，證明了上述三種策略的聯(lián)合增強(qiáng)穩(wěn)定性的可行性，還探索了其器官靶向的機(jī)制，肺內(nèi)細(xì)胞遞送的特異性以及質(zhì)粒DNA遞送的普適性。

圖2. FNP體內(nèi)遞送效果及凍干后4℃長(zhǎng)期穩(wěn)定性

該論文題為“Helper-Polymer Based Five-Element Nanoparticles (FNPs) for Lung-Specific mRNA Delivery with Long-Term Stability after Lyophilization” 。李劍峰課題組2021級(jí)博士研究生曹燕以及2020級(jí)碩士研究生何宗興為本文共同第一作者，李劍峰為本文通訊作者。上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.2c01784