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（上圖照片右：沙普萊斯教授）

2001年，由于其在不對稱催化氧化領(lǐng)域的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，沙普萊斯教授與美國科學(xué)家William Standish Knowles（威廉·諾爾斯）和日本科學(xué)家Ryoji Noyori（野依良治）共同獲得了2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其中沙普萊斯教授分享一半獎(jiǎng)金，另外兩位分享另一半獎(jiǎng)金。

自1901年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)首次頒發(fā)以來，只有兩位科學(xué)家獲得過兩次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，除了K. B. Sharpless以外，另一位則是英國的化學(xué)家Frederick Sanger（弗雷德里克·桑格），分別在1958年（對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的研究，尤其是胰島素的研究，獨(dú)獲）和1980年（對核酸中DNA堿基序列的確定方法，共享）。（編者按：其實(shí)，有機(jī)合成大神R. B. Woodward也是有可能兩獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的，其在1965年因?yàn)橛袡C(jī)合成方面的造詣獲獎(jiǎng)，他的另一項(xiàng)成果軌道對稱性守恒理論獲得了1981年化學(xué)諾獎(jiǎng)，遺憾的是R. B. Woodward已于1979年逝世。）

提到K. B. Sharpless，還有一個(gè)化學(xué)圈里的“冷笑話”，sharp在英文里是鋒利、尖銳的意思，而less后綴則具有否定的意思，因此K. B. Sharpless被笑稱為“不鋒利”的化學(xué)家，然而，作為目前唯二兩獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家，K. B. Sharpless可以說非常“sharp”了。那么，他憑什么能兩獲諾獎(jiǎng)呢，下面，我們一起學(xué)習(xí)綜述一下K. B. Sharpless獲諾獎(jiǎng)的化學(xué)。

沙普萊斯 2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)貢獻(xiàn)

K. B. Sharpless在不對稱氧化領(lǐng)域發(fā)明了3個(gè)人名反應(yīng)，即Sharpless不對稱環(huán)氧化、Sharpless不對稱雙羥化及Sharpless不對稱胺羥化，這些反應(yīng)已經(jīng)成為教科書級的經(jīng)典反應(yīng)，被有機(jī)化學(xué)教材收錄并廣泛應(yīng)用。

Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)（Sharpless asymmetric epoxidation，簡稱SAE）是一種對映選擇性的氧化反應(yīng)，1980年，K. B. Sharpless報(bào)道了首例不對稱環(huán)氧化的實(shí)用方法（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976）。他們發(fā)現(xiàn)，四異丙氧鈦、光學(xué)活性酒石酸二乙酯（DET）和叔丁基過氧化氫（TBHP）的組合能夠使多種烯丙基醇環(huán)氧化，并具有極好的ee值（>90%）。SAE可以用來從一級或者二級烯丙醇制備光學(xué)活性2,3-環(huán)氧醇，已用于糖類、萜烯、白三烯、信息素、抗生素等復(fù)雜天然產(chǎn)物及藥物分子的合成。

Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)（Sharpless asymmetric dihydroxylation，簡稱SAD）也是現(xiàn)代有機(jī)合成中最重要的基本反應(yīng)之一。四氧化鋨與烯烴生成順式鄰二醇的反應(yīng)在20世紀(jì)初就被發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)80年代初，K. B. Sharpless首次報(bào)道了烯烴在醋酸二氫奎寧存在下與四氧化鋨的不對稱二羥基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4263-4265；J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1968-1970），二氫奎寧是金雞納生物堿家族的手性叔胺配體。該反應(yīng)僅需催化量的四氧化鋨，但需要化學(xué)計(jì)量的配體。當(dāng)手性叔二胺（如(DHQ)2PHAL和(DHQD)2PHAL）作為配體引入時(shí)，只需使用亞化學(xué)計(jì)量的配體，與單齒手性胺相比，這些配體大大加快了二羥基化的速率。大多數(shù)烯烴能都以高產(chǎn)率、高光學(xué)活性轉(zhuǎn)化成鄰二醇，而且反應(yīng)條件溫和，無需低溫、無水、無氧等條件。值得一提的是，現(xiàn)哈佛大學(xué)著名有機(jī)化學(xué)家E. N. Jacobsen教授，當(dāng)時(shí)是K. B. Sharpless教授的博士后，在配體加速催化的不對稱雙羥化方面做出了重要貢獻(xiàn)。

Sharpless不對稱胺羥化（Sharpless asymmetric aminohydroxylation，簡稱SAA）

補(bǔ)充了其它不對稱方法，1996年，K. B. Sharplass報(bào)道了從簡單烯烴中選擇性合成受保護(hù)的對映氨基醇（Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 451-454）。SAA與SAD密切相關(guān)，因?yàn)樗鼈兪褂昧讼嗤氖中允灏放潴w，而決定對映體選擇性的因素是相似的。β-氨基醇基團(tuán)是一個(gè)重要的藥效團(tuán)，因?yàn)樗窃S多生物活性化合物中共同的結(jié)構(gòu)單元。這使得SAA作為一種合成工具非常有價(jià)值，可以獲得高產(chǎn)率和高對映選擇性的化合物。值得一提的是，現(xiàn)南京大學(xué)&美國德州理工大學(xué)李桂根教授，當(dāng)時(shí)是K. B. Sharpless教授的博士后，在烯烴的催化不對稱胺羥化方面做出了重要貢獻(xiàn)。

沙普萊斯2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)貢獻(xiàn)

點(diǎn)擊化學(xué)（Click Chemistry），也翻譯成鏈接化學(xué)，是K. B. Sharpless教授于2001年最先提出的一種合成理念（Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021）。如下圖所示，這篇Angew綜述應(yīng)該是點(diǎn)擊化學(xué)里最早最經(jīng)典的文章了，目前已經(jīng)引用1萬多次。

對自然界最喜歡的分子的研究顯示，自然界更喜歡制造碳-雜原子鍵，而不是碳-碳鍵——考慮到二氧化碳是自然界的起始物質(zhì)，而且大多數(shù)反應(yīng)都是在水中進(jìn)行的，這當(dāng)然并不令人驚訝。核酸、蛋白質(zhì)和多糖是由碳-雜原子鍵連接在一起的小亞基的縮合聚合物。從大自然的方法中得到啟發(fā)，K. B. Sharpless提出了一套強(qiáng)大、高度可靠、有選擇性的反應(yīng)，用于通過雜原子鏈接（C-X-C）快速合成有用的新化合物和組合化合物庫，稱之為“點(diǎn)擊化學(xué)”。點(diǎn)擊化學(xué)是立即定義、啟用，并限制在少數(shù)幾乎完美的“彈簧加載”反應(yīng)。

點(diǎn)擊化學(xué)概念提出以后，2002年，K. B. Sharpless（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599）和Medal課題組分別獨(dú)立報(bào)道了一價(jià)銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC反應(yīng)），這應(yīng)該是點(diǎn)擊化學(xué)中的首個(gè)代表性反應(yīng)。

通過在水中簡單地?cái)嚢?，有機(jī)疊氮化物和末端炔烴通過一種高效的區(qū)域選擇性銅(I)催化過程，很容易且干凈地轉(zhuǎn)化為1,4-二取代的1,2,3-三唑。

雖然CuAAC反應(yīng)取得了成功，但該反應(yīng)在應(yīng)用上也有缺點(diǎn)：必須將疊氮基團(tuán)引入有機(jī)化合物，這就導(dǎo)致反應(yīng)放大規(guī)模時(shí)可能帶來安全隱患；環(huán)加成反應(yīng)生成的三氮唑類化合物具有較大的極性和較低的溶解度，這都在一定程度上限制了該反應(yīng)在合成聚合物的材料領(lǐng)域和藥物合成領(lǐng)域的應(yīng)用。基于CuAAC的成功經(jīng)驗(yàn)和點(diǎn)擊化學(xué)理念的進(jìn)一步發(fā)展，K. B. Sharpless課題組自2014年起集中研究了六價(jià)硫元素氟化物的合成及其獨(dú)特的反應(yīng)性。芳基磺酰氯（如Ts-Cl）是有機(jī)化學(xué)家們常用的親電試劑，但磺酰氯(-SO2Cl)活性很高，對水氣敏感，在應(yīng)用范圍上具有一定的局限性。幸運(yùn)的是，高價(jià)硫氟化物在具有反應(yīng)活性的同時(shí)，又在絕大多數(shù)化學(xué)條件下可以保持穩(wěn)定，正是點(diǎn)擊化學(xué)需要的官能團(tuán)。K. B. Sharpless課題組在先前的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了高價(jià)硫氟化物，開啟了SuFEx 反應(yīng)的探索歷程。

2014年，K. B. Sharpless課題組報(bào)道了一種基于六價(jià)硫氟交換（SuFEx）的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9430-9448），這算是點(diǎn)擊化學(xué)中的另一個(gè)代表性反應(yīng)。同樣，這也是一篇綜述，稱之為新的舊化學(xué)中的榮耀：磺酰氟交換（SuFEx）在碳中心之間鍛造堅(jiān)固的無機(jī)鏈接。像大多數(shù)點(diǎn)擊反應(yīng)一樣，這是一個(gè)舊的過程，通過改進(jìn)，可以被低估的硫酸鹽連接被用于各種功能化。

值得一提的是，這是中國科學(xué)家董佳家研究員在Sharpless課題組做博士后期間的工作，他們發(fā)現(xiàn)了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)（SuFEx），開創(chuàng)了第二代點(diǎn)擊化學(xué)。

董佳家獨(dú)立工作之后，發(fā)展了一種新的氟磺酰基轉(zhuǎn)移試劑；意外發(fā)現(xiàn)了一種合成氟磺酰基疊氮的方法；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)：使用FSO2N3高效的將一級胺化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的疊氮化合物。并利用該反應(yīng)與CuAAC反應(yīng)聯(lián)用，提出了一種“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫”構(gòu)建方法，可以低成本、高適用性、極高通量的合成成藥性的化合物庫并直接進(jìn)行生物活性的篩選（Nature, 2019, 574, 86-89）。這篇Nature作為唯一一篇化學(xué)方面的工作入選《Nature》2019年度十大杰出論文，并被C&EN 雜志評為2019年度合成化學(xué)領(lǐng)域的三項(xiàng)重要成果之一。

作為新型點(diǎn)擊化學(xué)，SuFEx反應(yīng)雖然興起不久，但高價(jià)硫氟類化合物已經(jīng)在材料化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、生物制藥等領(lǐng)域中展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。

總結(jié)：K. B. Sharpless教授憑著在不對稱催化氧化領(lǐng)域和點(diǎn)擊化學(xué)領(lǐng)域里的開創(chuàng)性工作，分別獲得了2001年和2022年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。除了化學(xué)上的造詣以外，K. B. Sharpless還桃李滿天下，培養(yǎng)了眾多的化學(xué)家，包括哈佛大學(xué)的E. N. Jacobsen教授、加州理工的G. C. Fu教授、賓夕法尼亞大學(xué)的Patrick J. Walsh教授，以及華人科學(xué)家如上海交大轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院董佳家教授、南京大學(xué)&美國德州理工大學(xué)李桂根教授、Scripps的吳鵬教授和Qin Hua-Li教授、中山大學(xué)的李蘇華教授、湖南大學(xué)的高兵教授等?？梢哉f，K. B. Sharpless教授與上海有機(jī)所、上海交通大學(xué)等國內(nèi)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)有著深厚的情緣，一直保持著密切的學(xué)術(shù)交往。據(jù)了解，他已買好10月23日飛上海的機(jī)票，屆時(shí)將參加第五屆世界頂尖科學(xué)家論壇。