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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

非活化烯烴的催化對映選擇性雙官能團(tuán)化反應(yīng)是當(dāng)代有機(jī)合成中的一個具有挑戰(zhàn)的課題。其中，催化不對稱烯烴的雙硼化反應(yīng)以及隨后對鄰位雙金屬中間體進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化是解決這一挑戰(zhàn)的一種策略（Scheme 1a）。例如，通過對鄰位二硼中間體進(jìn)行區(qū)域選擇性鈀催化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)或基于類卡賓的同系化，可完成碳鏈的延伸，剩余的二級硼酸酯可單獨(dú)進(jìn)行相應(yīng)的轉(zhuǎn)化（Scheme 1b）。然而，該策略僅限于C(sp²)親電試劑。為了使烷基親電試劑參與Suzuki-Miyaura反應(yīng)，化學(xué)家們已開發(fā)了各種鈀、銅、鎳和鐵催化劑。然而，這些方法通常需要三烷基硼烷衍生物來進(jìn)行反應(yīng)。雖然銅催化體系可擴(kuò)展到烷基硼酸酯，但直到最近，該過程同樣僅限于C(sp²)親電試劑。最近，Morken課題組報道了一種銅催化烷基硼酸酯與一系列非C(sp²)親電試劑之間的偶聯(lián)反應(yīng)，其中烷基硼酸酯需使用叔丁基鋰進(jìn)行活化（Scheme 1c）。近日，Morken課題組報道了一種使用簡單的醇鹽活化，1,2-雙(硼酸酯)在銅催化反應(yīng)中表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)性，可與碳基親電試劑進(jìn)行區(qū)域選擇性偶聯(lián)（Scheme 1d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1,2-雙(硼酸酯)衍生物1與烯丙基溴作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以CuCN作為催化劑，LiOCH₃作為活化劑，在THF溶劑中60 ^oC反應(yīng)16 h，可以>95%的收率得到產(chǎn)物2。同時，在上述最佳條件下，僅有鄰位二硼酸酯底物（5和7）能夠順利進(jìn)行反應(yīng)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 1）。首先，一系列不同取代的鄰位二硼酸酯底物，均可與烯丙基溴順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11-18，收率為72-87%（Figure 1b）。同時，若將對映選擇性雙硼化與銅催化偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合，可分別以76%與61%的收率獲得手性醇產(chǎn)物12，是一對對映異構(gòu)體（Figure 1c）。其次，一系列官能團(tuán)化的烯丙基親電試劑，均為合適的底物，如19-26，收率為47-84%（Figure 1d）。乙烯基環(huán)氧化物27也是一種有效的親電試劑，可以72%的收率得到產(chǎn)物28，且對映體純度保持不變（Figure 1e）。同時，通過該策略還可合成手性γ-硼基羰基化合物29（Figure 1f）、含有末端炔基的手性硼基化合物31（Figure 1g）與含有烷氧羰基的手性醇化合物32（Figure 1h）。取代的一級炔丙基鹵化物以S_N2'方式進(jìn)行交叉偶聯(lián)，以良好的收率獲得取代的聯(lián)烯產(chǎn)物33-37（Figure 1i）。其中，聯(lián)烯產(chǎn)物37中的硅基在n-Bu₄NF/THF條件下很容易去除，獲得高聯(lián)烯醇產(chǎn)物38，這是其它方法不易制備的（Figure 1j）。炔基溴化物也可與鄰位雙(硼酸酯)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，以良好的收率得到高炔丙基醇產(chǎn)物39-48（Figure 1k）。值得注意的是，簡單的末端炔烴衍生物50很容易通過49的有效脫硅基化獲得（Figure 1l）。同時，偶聯(lián)產(chǎn)物中的硼基還可進(jìn)行立體專一性胺化反應(yīng)，獲得高炔丙基胺產(chǎn)物52（Figure 1m）。此外，當(dāng)使用甲醇作為親電試劑時，反應(yīng)同樣可順利進(jìn)行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物53-60，這是其它方法不易實(shí)現(xiàn)的（Figure 1n）。此外，通過雙硼化/質(zhì)子化的串聯(lián)過程，可以良好的收率以及選擇性得到化合物61，這是幾種二氫異香豆素天然產(chǎn)物合成的中間體（Figure 1o）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 2）。首先，作者提出了鄰位雙(硼酸酯)反應(yīng)的一般催化循環(huán)過程（Figure 2a）。其中，轉(zhuǎn)金屬化可能直接與CuCN、Cu(I)醇鹽、烷氧基衍生的銅酸鹽或相關(guān)的Cu(I)鹽（A）反應(yīng)，以在親電阱之前得到中間體B，從而釋放銅鹽和目標(biāo)產(chǎn)物。為了進(jìn)一步了解轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)的性質(zhì)，作者進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)研究。通過底物與CuOtBu的化學(xué)計量反應(yīng)表明，CuOtBu可加速雙(硼酸酯)1到單硼酸酯58的轉(zhuǎn)化，涉及中間體B的形成。同時，單硼酸酯3在與CuOtBu和KOMe進(jìn)行化學(xué)計量反應(yīng)時，未能進(jìn)行，從而表明鄰位硼酸酯基團(tuán)的活化作用（Figure 2b）。其次，氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，一級硼酸酯反應(yīng)在碳中心的構(gòu)型保持不變的情況下進(jìn)行，可能是通過立體保留的轉(zhuǎn)金屬化過程（Figure 2c），鄰位硼酸酯對轉(zhuǎn)金屬化的活化作用可能由許多不同的機(jī)理引起。同時，12-crown-4 （一種鋰清除劑）對偶聯(lián)反應(yīng)具有抑制性，從而表明反應(yīng)需要鋰離子（Figure 2d）。當(dāng)相鄰的硼酸酯是弱Lewis酸性二氮雜硼烷時，底物不會發(fā)生活化（Figure 2e）。上述實(shí)驗(yàn)表明，底物活化的機(jī)理可能涉及兩個硼酸酯基團(tuán)在與金屬醇鹽鍵合時的協(xié)同作用。因此，作者通過¹¹B NMR譜研究了醇鹽與幾種有機(jī)硼化合物的配位（Figures 2f-2h）。研究表明，反應(yīng)涉及底物中兩個硼原子的鍵合模式。此外，基于GIAO-DFT的化學(xué)位移計算與環(huán)狀螯合配合物的分配一致（Figures 2i-2j）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進(jìn)一步了解1,2-二硼酸酯反應(yīng)性增強(qiáng)的原因，作者進(jìn)行了相關(guān)的DFT計算研究，以比較反應(yīng)性1,2-二硼酸酯與反應(yīng)性較低的單硼酸酯（Figure 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 4）。首先，克級規(guī)模實(shí)驗(yàn)（串聯(lián)雙硼化與銅催化偶聯(lián)反應(yīng)），可以87%的收率得到手性硼化合物71，er為96:4（Figure 4a）。其次，通過兩步法可以52%的總收率得到細(xì)胞活化抑制劑(R)-arundic acid（ONO-2506），涉及雙硼化、偶聯(lián)、氫化、同系化和氧化反應(yīng)的過程（Figure 4b）。同時，通過兩個連續(xù)的雙硼化/偶聯(lián)串聯(lián)反應(yīng)，可以立體選擇性的方式構(gòu)建手性1,4-二醇衍生物75和76，為一對非對映異構(gòu)體（Figure 4c）。此外，通過不對稱雙硼化、銅催化偶聯(lián)以及同系化/保護(hù)三步反應(yīng)還可合成化合物 79，這是合成anquicyclinones的前體（Figure 4d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）