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羽扇豆生物堿（lupin alkaloids）是從羽扇豆屬植物中分離出來(lái)的一類(lèi)結(jié)構(gòu)多樣的含有喹啉的天然產(chǎn)物（Figure 1A）。(+)-Matrine（2）是中國(guó)苦參注射液的主要成分，能夠抑制轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞系的增殖，并已作為研究腦脊髓炎、哮喘、關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的治療劑。(-)-Sophoridine（4）是一種在中國(guó)獲批的化療藥物，具有抗生素活性。然而，由于有限的來(lái)源，導(dǎo)致對(duì)于(+)-isomatrine（1）和(+)-isophoridine（5）的藥理特性的研究相對(duì)較少。

對(duì)于matrine的生物合成途徑（Figure 1B），主要涉及：(-)-賴(lài)氨酸（6）到Δ¹-哌啶（7）的酶促轉(zhuǎn)化，7的二聚化以及隨后的氧化和異構(gòu)化生成喹嗪骨架8（是幾種lupin生物堿的共同生物合成前體）。8與7經(jīng)Mannich加成以及環(huán)化反應(yīng)，生成氧化的四環(huán)中間體9。中間體9經(jīng)還原，生成(+)-matridine（10）。此外，通過(guò)位點(diǎn)選擇性C-H鍵的氧化，可生成(+)-matrine（2）。

到目前為止，僅有四例關(guān)于matrine（2）的全合成研究。2022年，Sherburn課題組報(bào)道了allomatrine（3）和isosophoridine（5）的全合成，但并未涉及isomatrine 或sophoridine（4）的全合成。受生物合成的啟發(fā)，美國(guó)加州理工學(xué)院Sarah E. Reisman課題組認(rèn)為，吡啶（14）可作為Δ¹-哌啶（7）的穩(wěn)定、廉價(jià)合成子，四環(huán)matrine骨架的其余五個(gè)碳原子可來(lái)自戊二酰氯（15）（Figure 1C）。因此，通過(guò)14與15的去芳構(gòu)化環(huán)化，生成關(guān)鍵的四環(huán)中間體12，且包含1中的所有碳和氮原子。四環(huán)中間體12可通過(guò)還原反應(yīng)生成isomatridine（11），11經(jīng)位點(diǎn)選擇性氧化生成(+)-isomatrine（1）。此外，在生物堿1-5中，Isomatrine（1）的熱力學(xué)穩(wěn)定性最差，易異構(gòu)化為2和3。因此，通過(guò)1可合成額外的lupin生物堿。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了研究（Figure 2A）。戊二酰氯與吡啶14在二氯甲烷溶劑中反應(yīng)，可以67%的收率得到(±)-四環(huán)化合物12，其相對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型為syn-syn。同時(shí)，通過(guò)對(duì)反應(yīng)混合物的沉淀分離，可避免柱色譜的分離。為了進(jìn)一步闡明反應(yīng)途徑，作者進(jìn)行了相關(guān)的機(jī)理研究和理論計(jì)算。首先，14和15在-40 ^oC時(shí)，生成雙酰基吡啶鹽17（Figure 2C）。繼續(xù)升溫至25 ^oC后，經(jīng)單環(huán)化，生成酰氯化合物18。同時(shí)，Int1a和18處于平衡狀態(tài)，但在25 ^oC時(shí)，主要以18為主。同時(shí)，第一次環(huán)化涉及TS1a（syn-boat）的形成（Figure 2D）。第二個(gè)C-C鍵形成通過(guò)TS2a有利于形成中間體Int2a（syn-syn）。隨后，Int2a和Int2b均可被吡啶去質(zhì)子化，但Int2a的去質(zhì)子化生成(±)-12（syn-syn）的能量最低。此外，決定選擇性的步驟是最終的去質(zhì)子化過(guò)程（即TS3a），且反應(yīng)有利于(±)-12（syn-syn）的形成。因此，當(dāng)使用對(duì)映體純(R)-2-甲基戊二酰氯與吡啶14反應(yīng)時(shí)，可以66%的收率得到單一非對(duì)映體四環(huán)產(chǎn)物(+)-16，ee > 99%（Figure 2B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

Isomatrine（1）的全合成（Figure 3A）。戊二酰氯與吡啶14在二氯甲烷中反應(yīng)，可以67%的收率得到(±)-四環(huán)中間體12。中間體12在Rh/C、H₂條件下進(jìn)行氫化以及LiAlH₄、AlCl₃條件下進(jìn)行還原后，可以?xún)刹?0%的收率得到(±)-isomatridine（11）。(±)-11通過(guò)手性的拆分后，可以24%的收率得到(+)-11。然而，(+)-11通過(guò)相應(yīng)的酶促氧化未能得到(+)-1。通過(guò)對(duì)(+)-11中C15-位的選擇性氧化的研究后發(fā)現(xiàn)，11在AcOOH條件下進(jìn)行選擇性氧化，可以54%的收率得到N-氧化物20。然而，N-氧化物20在乙酸酐/2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）的條件下進(jìn)行Polonovski反應(yīng)，可以20%的收率得到非預(yù)期的烯胺化合物21。與N-氧化物形成的選擇性一致，使用BF₃·OEt₂處理二胺(+)-11可以定量的收率生成Lewis酸堿配合物。(+)-11的BF₃配合物在TMEDA中與t-BuLi和t-BuOK的混合物發(fā)生去質(zhì)子化，與C17-位相比，具有空間位阻較小的C15-位具有良好的選擇性，可以80%的收率得到化合物22，C15-/C17-的選擇性為10:1（Figure 3B）。不幸的是，當(dāng)用其它親電試劑捕獲這種陰離子則更具挑戰(zhàn)性。例如，去質(zhì)子化然后用TMSCl淬滅，僅以35%的收率得到硅基化二胺化合物23。而用苯甲酸甲酯捕獲時(shí)，可以27%的收率得到不穩(wěn)定的苯酮化合物25。11去質(zhì)子化后再用硼酸三甲酯捕獲，隨后使用過(guò)氧化氫氧化并用HCN捕獲，可以55%的收率得到C15-位官能團(tuán)化的化合物24。因此，24的有氧氧化，可以46%的收率得到isomatrine（若以11為底物，三步總收率為25%）?；蛘?，在單個(gè)反應(yīng)燒瓶中(+)-11經(jīng)去質(zhì)子化、再用苯甲酸甲酯捕獲以及有氧氧化的過(guò)程，可以18%-26%的收率得到(+)-1。該路線通過(guò)四步合成了(±)-isomatrine，通過(guò)結(jié)合二胺11的拆分可輕松獲得(+)-isomatrine。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對(duì)(+)-isomatrine（1）的異構(gòu)化條件進(jìn)行了研究（Figure 4）。當(dāng)使用Rh/C的異構(gòu)化條件時(shí)，可以32%的收率得到(+)-matrine（2）。當(dāng)使用Pd/C的異構(gòu)化條件時(shí)，可以83%的收率得到(+)-allomatrine（3）。當(dāng)使用PtO₂（98^oC反應(yīng)15 min）的異構(gòu)化條件時(shí)，僅以10%的收率得到(-)-sophoridine（4），且存在其它的異構(gòu)體。當(dāng)使用Pt/C的異構(gòu)化條件時(shí)，可以55%的收率得到(+)-isosophoridine（5）。當(dāng)使用PtO₂（80^oC反應(yīng)24 h）異構(gòu)化條件時(shí)，可以40%的收率得到(-)-異構(gòu)體26。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）