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Nat Commun：上海交大韋朝春團隊合作完成胃腫瘤泛基因組研究

來源：上海交通大學新聞網(wǎng)      2022-09-27
導讀：近日，上海交通大學生命科學技術(shù)學院韋朝春教授課題組、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院于穎彥教授課題組、朱正綱教授課題組上海中醫(yī)藥大學交叉科學研究院陳紅專教授課題組和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院章真教授課題組等多家單位聯(lián)合完成了漢族人胃腫瘤泛基因組研究，相關(guān)成果論文“Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer”于2022年9月15日在線發(fā)表在國際著名學術(shù)期刊《Nature Communications》。該研究將全新的泛基因組研究方法引入人類腫瘤基因組研究。通過構(gòu)建胃癌人群泛基因組，再以泛基因組作為參照分析胃癌全基因組測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)胃癌個體基因組中的一些存在-缺失變異（Presence-absence variation，PAV）和胃癌表型存在顯著關(guān)聯(lián)。該研究成果為解析中國人胃癌高發(fā)的分子遺傳學背景提供了重要參考。
2001年發(fā)布的人類參考基因組草圖由于其DNA樣本取自少量捐獻者個體，存在樣本選擇不足，難以充分反映不同地區(qū)、不同種族人群的基因組多樣性。泛基因組是指某個群體中所有個體基因組的總和，相較于單個人類參考基因組更能反映遺傳多樣性。在人類疾病基因組學研究中，以泛基因組作為參照可能更為合適。本研究聯(lián)合團隊借助交大高性能計算中心的超級算力，展開了基于泛基因組學的胃癌基因組的跨學科合作研究。歷經(jīng)五年多時間的探索，先后完成了人類泛基因組構(gòu)建及分析系統(tǒng)HUPAN自主研發(fā)（Genome Biology，2019， 20:149）及本項泛基因組學在胃癌基因組中的應用研究（Nature Communications, 2022, 13:5412）。

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該研究使用HUPAN分析了185對胃癌及癌旁組織（共370個樣本）的全基因組深度測序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了包含人類參考基因組（GRCh38）和80.88 Mbp新序列的胃癌泛基因組。其中，新序列包含至少14個新基因。再將個體基因組以泛基因組為參照進行比對，識別胃癌患病個體基因組中的PAV。在胃癌人群中總計發(fā)現(xiàn)261個非必需基因（在一個或多個個體中缺失或部分缺失的基因），其中195個非必需基因?qū)儆诎┡院桶┙M織共有的基因（186個位于人類參考基因組上，9個新序列基因）。再將這些非必需基因與公共數(shù)據(jù)庫中不同種族健康人群的基因組測序數(shù)據(jù)集對比發(fā)現(xiàn)，有些非必需基因的存在或缺失可以增加胃癌易感性。例如，非必需基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17在胃癌人群中缺失率顯著高于其他人群。

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對于非參考基因組的新序列，課題組通過基因結(jié)構(gòu)預測、利用長讀長測序數(shù)據(jù)進行染色體定位等，成功發(fā)現(xiàn)了可以定位到染色體9q34.2位點的GC0643基因。

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細胞系體外過表達GC0643基因顯著抑制了腫瘤細胞的生長、遷移侵襲、細胞周期進展并促進細胞的凋亡，并且此種腫瘤抑制效應可以通過基因再敲低而逆轉(zhuǎn)。這表明人類參考基因組中所缺失的序列可能在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。
上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院于穎彥教授、上海交通大學生命科學技術(shù)學院韋朝春教授、上海中醫(yī)藥大學交叉科學研究院陳紅專教授以及瑞金醫(yī)院朱正綱教授為文章共同通訊作者。瑞金醫(yī)院于穎彥教授、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院章真教授、上海交通大學生命科學技術(shù)學院博士生董曉瑞、段忠取、醫(yī)學院博士生楊蕊馨為共同第一作者。
該項研究得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、上海市科委、上海市轉(zhuǎn)化醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心、上海交通大學醫(yī)工交叉創(chuàng)新基金、沈南鵬上海交通大學醫(yī)學研究基金和上海交通大學-耶魯合作研究種子基金等的支持。該研究得到上海交通大學高性能計算中心的支持。 
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33073-7
參考資料：https://news.sjtu.edu.cn/jdzh/20220926/174549.html


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