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JACS：Aza-Heck-引發(fā)C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化串聯(lián)反應(yīng)

來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-10-03
導(dǎo)讀：近日，英國(guó)利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報(bào)道了一種基于aza-Heck的 C(sp3)-H鍵的官能團(tuán)化串聯(lián)反應(yīng)。其中，在Pd(0)催化下，N-(五氟苯甲酰氧基)氨基甲酸酯的aza-Heck型環(huán)化可生成烷基-Pd(II)中間體，該中間體在生成環(huán)丙烷產(chǎn)物過(guò)程中影響C(sp3)-H鍵的鈀化過(guò)程。此外，作者還闡明了控制環(huán)丙烷化過(guò)程中位點(diǎn)選擇性的關(guān)鍵因素，從而實(shí)現(xiàn)了環(huán)-或螺-稠合體系的構(gòu)建。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
環(huán)丙烷單元通常用于藥物設(shè)計(jì)以緩和化合物的親脂性或N-中心的堿度。同時(shí)，外圍環(huán)丙烷單元出現(xiàn)在許多已上市藥物中，而母核環(huán)丙烷單元較少遇到（Scheme 1A）。例如，DPP-4抑制劑沙格列汀具有環(huán)丙烷稠合的吡咯烷骨架。目前，化學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一種烯烴的氮雜-鈀化用于構(gòu)建環(huán)丙烷稠合的雜環(huán)化合物，即在C-H鈀化引發(fā)環(huán)丙烷化（step b）之前，烯烴首先進(jìn)行分子內(nèi)的氮雜-鈀化（step a）（Scheme 1B）。2015年，楊丹課題組開(kāi)發(fā)了一種鈀催化氧化的條件，實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙烷稠合吡咯烷的合成（Scheme 1C）。然而，此類(lèi)反應(yīng)存在一定的限制，如在step a中需一個(gè)構(gòu)象偏差（conformationally biasing）和酸化的苯胺單元，從而不適合六環(huán)環(huán)化，而在step b中的存在底物范圍以及選擇性有限。
作者發(fā)現(xiàn)，使用N-O鍵代替外部氧化劑（如O2）可顯著提高基于烯烴氮雜鈀化工藝的效率。在該方法中，N-O氧化加成是底物結(jié)合和催化劑氧化的關(guān)鍵過(guò)程。同時(shí)，非氧化條件還意味著高度可調(diào)的P-基配體可用于調(diào)節(jié)鈀中心的性質(zhì)。事實(shí)上，這種基于aza-Heck的方法可擴(kuò)大非構(gòu)象偏差環(huán)化和串聯(lián)的范圍，涉及空間和電子多樣化的烯烴。此類(lèi)反應(yīng)包括不對(duì)稱(chēng)aza-Heck環(huán)化和涉及芳基C(sp2)-H鈀化的串聯(lián)反應(yīng)。近日，英國(guó)利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報(bào)道了一種基于aza-Heck引發(fā)的環(huán)丙烷化過(guò)程，涉及C(sp3)-H鍵的鈀化步驟（Scheme 1D）。值得注意的是，這是C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化串聯(lián)的第一個(gè)例子，涉及使用含有N-O單元的底物。同時(shí)，該策略具有如下特點(diǎn)：（a）具有空間位阻的烯烴均可有效的反應(yīng)。（b）在無(wú)構(gòu)象偏差和酸化苯胺單元的情況下可有效進(jìn)行5-exo環(huán)化或6-exo環(huán)化。（c）無(wú)需目標(biāo)C(sp3)-H鍵的芐基活化。此外，通過(guò)控制反應(yīng)的空間以及電子性質(zhì)，可增強(qiáng)環(huán)丙烷化反應(yīng)的區(qū)域選擇性，從而合成了一系列環(huán)-或螺-稠合化合物。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2A）。1中N-O鍵的氧化加成可生成aza-Pd(II)中間體Int-I。前期的工作表明，有效的烯烴氮雜鈀化需要五氟苯甲酸甲酯從Int-I解離以得到Int-I'。Int-I'經(jīng)環(huán)化和羧酸鹽締合生成烷基-Pd(II)中間體Int-II，它可通過(guò)協(xié)同的金屬化/去質(zhì)子化型（concerted metalation deprotonation-type）金屬化生成鈀環(huán)丁烷Int-III。Int-III經(jīng)還原消除后，可獲得目標(biāo)環(huán)丙烷產(chǎn)物2。
在環(huán)丙烷化過(guò)程中釋放的羧酸預(yù)計(jì)會(huì)被三乙胺去質(zhì)子化，生成的三乙銨鹽將引發(fā)五氟苯甲酸酯的簡(jiǎn)單脫羧反應(yīng)以釋放C6F5H。前期的研究表明，烯烴氮雜鈀化在陽(yáng)離子條件下是可逆的，因此該過(guò)程的成功可能取決于羧酸鹽介導(dǎo)的 C(sp3)-H鍵金屬化步驟的效率（Int-II到Int-III)。因此，可能需要外部羧酸鹽添加劑（R'CO2M），因?yàn)樵贜-O氧化加成過(guò)程中釋放的五氟苯甲酸鹽具有高度離解性和相對(duì)較弱的堿。因此，最佳機(jī)理方案需要用于氮雜鈀化（Int-I'）的陽(yáng)離子配合物和用于C(sp3)-H鍵金屬化（Int-II）的中性中間體。
緊接著，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Scheme 2B）。當(dāng)以1a作為底物，Pd2(dba)3作為催化劑，L3作為配體，Et3N作為堿，CsOPiv作為添加劑，在n-Bu2O溶劑中140 oC反應(yīng)6 h，可以80%的收率得到產(chǎn)物2a。同時(shí)，作者還對(duì)相關(guān)配體的合成進(jìn)行了研究（Scheme 2C）。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1A）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">1中的R1為各種烷基或芳基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2g，收率為42-80%。當(dāng)?shù)孜?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">1中的R3為乙基或R2為甲基時(shí)，反應(yīng)也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2h-2i，收率為52-80%。其中，2i經(jīng)進(jìn)一步的脫保護(hù)后，可與DNsCl反應(yīng)，可以53%的收率得到N-DNs衍生物2i'。同時(shí)，2i'的單晶X-射線(xiàn)衍射表征揭示了甲基和乙基取代基之間的syn-relationship。該結(jié)果與可逆的烯烴氮雜鈀化步驟一致，因?yàn)樯傻拟Z環(huán)丁烷Int-2i是通過(guò)不利的環(huán)化模式 （TS-2i）形成的（Table 1B）。當(dāng)以1j為底物時(shí)，可以55%的收率得到預(yù)期的產(chǎn)物2j以及以14%的收率得到螺稠環(huán)丙烷產(chǎn)物iso-2j（Table 1C）。后者的形成可能是由Int-II'的空間上更易接近的甲基的C(sp3)-H鍵金屬化促進(jìn)的。因此，作者對(duì)選擇性合成螺稠合的體系進(jìn)行了研究（Table 1D）。通過(guò)反應(yīng)條件的優(yōu)化后，可獲得一系列螺稠合產(chǎn)物iso-2k-2m，收率為44-73%。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以Pd2(p-MeO-dba)3作為催化劑時(shí)，在R1、R2或R3處具有不同取代基的底物1n-1u，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的環(huán)丙烷稠合的四氫異喹啉產(chǎn)物2n-2u，收率為58-82%（Table 2）。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，當(dāng)以3a作為底物可合成哌啶化合物4a，涉及初始（非構(gòu)象偏差）5-exo aza-鈀化的過(guò)程（Table 3A）。在該過(guò)程中，可生成Int-II”，其中可以選擇進(jìn)行三種不同的C(sp3)-H鍵進(jìn)行金屬化，形成四元或六元鈀環(huán)。在反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)C3-位的金屬化，涉及供體-受體環(huán)丙烷中間體Int-IV，經(jīng)熱促進(jìn)開(kāi)環(huán)可生成哌啶化合物4a。因此，重排過(guò)程將3a中的亞甲基CH2單元轉(zhuǎn)移到目標(biāo)的C3-位。
為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的效率，作者進(jìn)行了相關(guān)條件的優(yōu)化研究（Table 3B）。在R1、R2或R3處具有不同取代基的底物3a-3g，均可有效的反應(yīng)，獲得相應(yīng)的烯烴區(qū)域異構(gòu)體的混合物4a-4g。迄今為止，使用內(nèi)部（4d）或外部π-不飽和物（例如活化酮）在環(huán)加成過(guò)程中攔截供體-受體環(huán)丙烷中間體（Int-IV）的嘗試均未成功。
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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

英國(guó)利物浦大學(xué)John F. Bower課題組報(bào)道了首例aza-Heck引發(fā)的C(sp3)-H官能團(tuán)化串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列環(huán)-或螺環(huán)-稠合的環(huán)丙烷衍生物。為了實(shí)現(xiàn)該過(guò)程，作者設(shè)計(jì)和評(píng)估了一系列新型P-配體，其中L3是最佳的配體。此外，作者還闡明了如何使用空間位阻或電性控制來(lái)主導(dǎo)C(sp3)-H鍵金屬化的選擇性。



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