α-突觸核蛋白(α-syn)的纖維聚集是帕金森?。≒arkinson’s disease, PD)的主要病理標(biāo)志。隨著PD病程的發(fā)展,α-syn病理性纖維能夠通過神經(jīng)元表面的膜受體在神經(jīng)元之間進(jìn)行傳播與擴(kuò)散。同時(shí),α-syn纖維聚集能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與炎癥反應(yīng)。鑒定及表征小膠質(zhì)細(xì)胞膜上識別α-syn病理纖維并激活細(xì)胞炎癥反應(yīng)的膜受體,對于闡釋α-syn纖維的病理毒性及引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制至關(guān)重要。RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts)作為小膠質(zhì)細(xì)胞的一類重要膜受體,可識別并結(jié)合多種不同配體,并在不同疾病中發(fā)揮作用。有趣的是, RAGE受體在PD病人的黑質(zhì)和額葉皮層中的表達(dá)量均增加,但其在PD中的作用尚不明確。
2022年9月20日,上海有機(jī)化學(xué)研究所交叉中心劉聰研究員團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)Bio-X研究院李丹教授團(tuán)隊(duì)合作在Cell Press細(xì)胞出版社期刊Cell Reports上發(fā)表了一篇題為 “Interaction of RAGE with α-synuclein fibrils mediates inflammatory response of microglia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)α-syn病理性纖維通過直接結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞表面的RAGE受體來誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng),揭示RAGE識別α-syn病理性纖維的分子機(jī)制。該工作為通過抑制神經(jīng)炎癥來治療PD提供潛在的新靶點(diǎn)。
在本項(xiàng)工作中,研究人員利用一系列生物化學(xué),生物物理學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法,探究了RAGE與α-syn病理性纖維相互作用的分子機(jī)制以及其在α-syn纖維引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn):1)RAGE的 V型結(jié)構(gòu)域(vRAGE)利用其表面正電荷與在α-syn病理性纖維表面富集的富含負(fù)電荷的C端結(jié)合,并呈現(xiàn)出納米級的結(jié)合力;2)α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合(圖1);3)RAGE受體介導(dǎo)α-syn纖維對于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,并進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng);4)抑制RAGE受體活性可顯著的減弱α-syn纖維引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng) 。
圖1 α-Syn纖維可特異性的與小膠質(zhì)細(xì)胞上的RAGE受體結(jié)合
綜上,該研究報(bào)道了RAGE-α-syn識別及互作的分子機(jī)制,揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體通過結(jié)合α-syn病理纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制(圖2),為通過靶向阻斷α-syn與小膠質(zhì)細(xì)胞受體結(jié)合抑制神經(jīng)炎癥,進(jìn)而治療PD提供了新的視角和靶點(diǎn)。
圖2 RAGE介導(dǎo)α-syn纖維引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的示意圖
上述工作由中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心的龍厚芳博士和張勝男副研究員為共同第一作者,上海交通大學(xué)李丹教授和有機(jī)所交叉中心劉聰研究員為共同同通訊作者。經(jīng)費(fèi)支持主要來自于中國科學(xué)院,國家自然科學(xué)基金委基礎(chǔ)科學(xué)中心,國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目以及上海市科委等項(xiàng)目及基金的資助。
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