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（圖片來源：Nature Synthesis）

選擇性氘原子標(biāo)記可以大大增強(qiáng)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和耐受性，而對其功能的影響卻非常小（Fig. 1a）。因此，對氘標(biāo)記分子的探索可以為多個(gè)科學(xué)領(lǐng)域功能分子的創(chuàng)新和發(fā)現(xiàn)提供新的途徑。羧酸是普遍存在于藥物（如非甾體抗炎藥）和天然產(chǎn)物中的重要結(jié)構(gòu)單元。利用羧酸中羧基官能團(tuán)的多樣合成轉(zhuǎn)化（如通過縮合生成酯和酰胺，通過氫化還原生成醇，通過Curtius重排生成胺）可以有效實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的多樣性，從而增強(qiáng)分子的功能性。此外，羧酸還可以烷基自由基或陽離子前體，應(yīng)用于過渡金屬催化以及光催化反應(yīng)中。因此，氘原子標(biāo)記的羧酸可以作為一類有價(jià)值的氘化合成子應(yīng)用于有機(jī)合成中。且發(fā)展溫和的、高選擇性的羧酸α-氘化方法具有重要意義（Fig. 1b）。盡管目前化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出一系列羧酸的氘標(biāo)記方法，但發(fā)展一種溫和的，且可以應(yīng)用于含羧酸骨架的藥物和天然產(chǎn)物中的高效氘化方法，仍然具有很大的挑戰(zhàn)。目前，利用強(qiáng)堿（如LDA）和氘化試劑可以實(shí)現(xiàn)單氘化過程。而若想實(shí)現(xiàn)雙氘化過程則需要更苛刻的反應(yīng)條件，如更強(qiáng)的堿性條件和高溫等（Fig. 1c, left）。目前最先進(jìn)的催化方法仍需要高溫條件且需要貴金屬參與（Fig. 1c, right）。雖然貴金屬可以催化實(shí)現(xiàn)脂肪酸的氘化，但目前還沒有發(fā)展出在溫和條件下高選擇性的實(shí)現(xiàn)羧酸α-氘化的方法。由于羧酸固有的Br?nsted酸性以及其α-位的弱酸性，因此通常需要兩當(dāng)量以上的強(qiáng)Br?nsted堿才可以使羧酸形成烯二醇化物（Fig. 1d, left）。最近，日本九州大學(xué)R. Yazaki 和T. Ohshima課題組發(fā)展了一種三重催化體系（K₂CO₃, Piv₂O, DMAP），在溫和條件下，高化學(xué)選擇性的實(shí)現(xiàn)了羧酸α-位的氘化反應(yīng)。反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用性，并可以兼容眾多天然產(chǎn)物和藥物等結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子，具有良好的實(shí)用性（Fig. 1d, right）。

（圖片來源：Nature Synthesis）

為了發(fā)展此策略，作者聚焦于α-H具有較強(qiáng)酸性的混合酸酐，其可以很容易的利用相應(yīng)的羧酸制備。經(jīng)典的Perkin反應(yīng)表明，混合酸酐可以在弱Br?nsted堿的存在下有效脫質(zhì)子，形成穩(wěn)定的烯醇物種。作者認(rèn)為，此反應(yīng)可能通過以下機(jī)理進(jìn)行的（Fig. 2a）：首先混合酸酐I與DMAP形成吡啶鹽物種II，其在弱Br?nsted堿（羧酸鹽）作用下形成烯醇物種III并伴隨著羧酸鹽與混合酸酐的?；粨Q。為了避免混合酸酐和吡啶鹽的水解，作者選用氘代丙酮作為氘源。烯醇物種III將被氘代羧酸氘化得到α-氘化?；拎の锓NIV，隨后與羧酸鹽發(fā)生?；粨Q得到α-氘代羧酸產(chǎn)物。

基于上述機(jī)理假設(shè)，作者利用4-(4-甲氧基苯基)丁酸1作為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化。通過條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)使用K₂CO₃, Piv₂O和DMAP的三重催化體系在氘代丙酮中反應(yīng)24小時(shí)可以以94%的氘代率得到相應(yīng)的產(chǎn)物1-d₂。此外，作者通過控制實(shí)驗(yàn)表明三種催化劑均很重要，缺一不可（Fig. 2b）。接下來，作者使用1作為原料進(jìn)行了克級規(guī)模試驗(yàn)，反應(yīng)72小時(shí)后以重水淬滅可以以95%的氘代率得到產(chǎn)物1-d₂，證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（Fig. 2c）。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述機(jī)理，作者進(jìn)行了控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 2d）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DMAP可以有效促進(jìn)烯醇化過程的進(jìn)行。此外，計(jì)算結(jié)果表明通過?；拎の锓NII的烯醇化過程是可行的。

（圖片來源：Nature Synthesis）

在得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此羧酸α-氘化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團(tuán)兼容性和底物適用性。包括三氟甲基（2-d₂）、頻哪醇硼酯（3-d₂）、Boc保護(hù)的胺基（4-d₂）、氮雜環(huán)丁烷（5-d₂）等基團(tuán)均可兼容。值得注意的是，對于天然產(chǎn)物（亞油酸6-d₂、亞油酸衍生物7-d₂、GABA衍生物8-d₂-10-d₂）和藥物（氯芬衍生物11-d₂、惡丙嗪12-d₂、氯霉素13-d₂、加巴噴丁衍生物14-d₂、依托多拉酸15-d₂）等復(fù)雜分子也均可以兼容。此外，α-取代的羧酸也可以兼容（16-d₂-18-d₂）。除了烷基羧酸外，α-芳基羧酸（如聯(lián)苯乙酸、伊索克酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、洛索洛芬等）也可以以類似的效率實(shí)現(xiàn)氘化過程（19-d₂-27-d₂）。此外，此反應(yīng)對連有雜原子（S，O，N）的羧基α-碳原子的氘化過程仍然有效（28-d₂-38-d₂）。由此，一系列保護(hù)的α-氨基酸（丙氨酸、纈氨酸、絲氨酸、賴氨酸、蛋氨酸）和多肽衍生物也均可以利用此方法實(shí)現(xiàn)α-碳原子的氘代（32-d₂-38-d₂）。

（圖片來源：Nature Synthesis）

接下來，作者對合成出的α-氘化產(chǎn)物進(jìn)行了多種合成轉(zhuǎn)化（Fig. 3）。首先，作者使用合成出的產(chǎn)物1-d₂，通過縮合、還原以及Curtius重排等過程實(shí)現(xiàn)了羧基的合成轉(zhuǎn)化，并且這些轉(zhuǎn)化過程對氘代率并沒有影響。隨后，作者利用衍生產(chǎn)物43-d₂的脫羧反應(yīng)分別實(shí)現(xiàn)了芐位氘化產(chǎn)物44-d₂、α-氘化頻哪醇硼酯45-d₂以及β-氘化酮46-d₂的合成（Fig. 3a）。此外，作者分別成功實(shí)現(xiàn)了47-d₂（Fig. 3b）和4-d₂（Fig. 3c）的脫羧氘化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了端位氘代甲基產(chǎn)物的合成。以上合成轉(zhuǎn)化證明了此反應(yīng)具有良好的實(shí)用性和應(yīng)用性。

（圖片來源：Nature Synthesis）

最后，作者利用發(fā)展出的方法實(shí)現(xiàn)了氘化EP3受體拮抗劑60-d₃的全合成（Fig. 4a）并對其其代謝穩(wěn)定性進(jìn)行評估（Fig. 4b）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氘代的EP3受體拮抗劑60-d₃相比于非氘化的EP3受體拮抗劑60在人類細(xì)胞中的代謝穩(wěn)定性得到增強(qiáng)。

（圖片來源：Nature Synthesis）

日本九州大學(xué)R. Yazaki 和T. Ohshima課題組發(fā)展了一種三重催化體系（K₂CO₃, Piv₂O, DMAP），高效實(shí)現(xiàn)了羧酸α-位的氘化反應(yīng)。反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)，且具有良好的化學(xué)選擇性和底物適用性。重要的是，此轉(zhuǎn)化可以兼容一系列天然產(chǎn)物和藥物等結(jié)構(gòu)復(fù)雜分子，且可以進(jìn)行大量合成。此外，作者對合成出的氘化產(chǎn)物進(jìn)行了多種合成轉(zhuǎn)化并利用發(fā)展出的方法實(shí)現(xiàn)了氘化EP3受體拮抗劑60-d₃的全合成，進(jìn)一步證明了此反應(yīng)的實(shí)用性。