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吲哚是藥物化學(xué)化合物和天然產(chǎn)物中最廣泛的含氮雜環(huán)，因此是開(kāi)發(fā)后期骨架編輯反應(yīng)的理想底物。將一個(gè)氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接得到N,N-雜環(huán)，而不改變起始吲哚上的其他結(jié)構(gòu)。吲哚轉(zhuǎn)化為這樣的生物等位結(jié)構(gòu)，在藥物化學(xué)庫(kù)中不常見(jiàn)，但在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中被廣泛認(rèn)為是特權(quán)的藥效團(tuán)，可能對(duì)后期多樣化領(lǐng)域產(chǎn)生變革性的影響，促進(jìn)候選藥物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。

作者報(bào)道了一種將氮原子插入吲哚得到N,N-雜環(huán)的方法。根據(jù)母體吲哚結(jié)構(gòu)取代的區(qū)別，可以選擇性地得到喹唑啉或喹唑啉。該反應(yīng)官能團(tuán)兼容范圍廣，大量的天然產(chǎn)物和商業(yè)藥物可以轉(zhuǎn)化為它們相應(yīng)的生物等位結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。

為了將吲哚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N,N-雜環(huán)，作者選擇商業(yè)易得的高價(jià)碘和氮源獲得的原位生成的氮賓為氮原子貢體。此前這類(lèi)試劑已被用于氮?jiǎng)h除反應(yīng)而不是插入。在作者的設(shè)計(jì)中，首先會(huì)通過(guò)[2+1]環(huán)加成反應(yīng)得到氮丙啶中間體。隨后發(fā)生碘苯的消除和芳構(gòu)化，從而擴(kuò)環(huán)得到N,N-雜環(huán)的產(chǎn)物。

圖1. 研究背景及機(jī)理設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Science）

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化與篩選（圖片來(lái)源：Science）

圖3. 底物拓展（圖片來(lái)源：Science）

為了展示該方法的應(yīng)用前景，作者進(jìn)行了一系列含吲哚環(huán)底物的轉(zhuǎn)化：1）受保護(hù)的色氨酸可以8 mmol規(guī)模反應(yīng)并以良好的收率獲得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸；2）神經(jīng)激素褪黑素和β-腎上腺素受體拮抗劑吲哚洛爾可以經(jīng)過(guò)修飾獲得相應(yīng)的喹唑啉；3）含有α, β-不飽和酰胺的N-阿魏羥色胺骨架以81%收率轉(zhuǎn)化為喹唑啉衍生物；4）生物活性分子匹普利寧衍生物以及brevianamide F的類(lèi)似物均能實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化，并得到相應(yīng)的喹唑啉衍生物；5）三環(huán)tryptoline-3-羧酸和1,2,3,4-四氫-7-芐氧基環(huán)戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸也能成功地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的喹唑啉產(chǎn)物。

圖4. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來(lái)源：Science）

Bill Morandi課題組利用氨基甲酸銨和高價(jià)碘試劑生成的氮賓成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)吲哚骨架的氮原子插入，大大豐富了分子編輯與后期修飾領(lǐng)域的成就，獲得了一系列喹唑啉或喹唑啉等生物電子等排體。該方法具有條件溫和、官能團(tuán)耐受性好，并且對(duì)生物活性分子的后期骨架修飾也有很好的效果，具有很高的應(yīng)用前景。

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