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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近些年，C-H鍵活化、偶聯(lián)反應(yīng)、有機(jī)催化和酶催化等方法均成為現(xiàn)代合成化學(xué)的重要手段。此外，利用光或電活化模式通過單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程實(shí)現(xiàn)的合成轉(zhuǎn)化也得到了廣泛的探索。目前，化學(xué)家研究合成有機(jī)化學(xué)的方法也在不斷發(fā)展，并在此領(lǐng)域引入眾多有價(jià)值的概念，包括后期官能團(tuán)化、原子經(jīng)濟(jì)性、雙功能試劑、多樣合成、多組分反應(yīng)等。事實(shí)上，這些策略促使科學(xué)家有更大的探索空間來發(fā)展新的合成方法。其中一個(gè)重要的策略是在催化中可調(diào)控的反應(yīng)策略。其涉及到對某一個(gè)反應(yīng)參數(shù)（如光催化劑、光源、溫度等）的調(diào)控，從而使轉(zhuǎn)化的結(jié)果多樣化（Scheme 1A）。盡管目前這方面的研究已取得了重大進(jìn)展，但仍有待進(jìn)一步探索。因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù)報(bào)道的策略只涉及生成兩種產(chǎn)物，而從同一起始原料通過對反應(yīng)條件的調(diào)控產(chǎn)生三種或更多的產(chǎn)物仍具有一定的挑戰(zhàn)性。使用官能團(tuán)轉(zhuǎn)移試劑(FGTRs)是增加分子復(fù)雜性的另一種重要策略。這一策略是基于有機(jī)和無機(jī)試劑的發(fā)展，它們可以直接將所需官能團(tuán)(FG)轉(zhuǎn)移到分子上。

目前，超過20%的藥物含有氟原子或含氟側(cè)鏈。并且含氟藥物化學(xué)的發(fā)展已在近20年呈指數(shù)增長。特別是二氟甲基(CF₂)，由于其在生物電子等排體的設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)分子的物理化學(xué)和藥理特性等方面具有一定的相關(guān)性，因此最近受到了極大的關(guān)注。二氟甲基也存在于許多生物活性分子中，如二肽基肽酶IV抑制劑Gosogliptin，化療藥物吉西他濱（Gemcitabine）等（Scheme 1B）。且γ-內(nèi)酰胺KMN-159的二氟類似物的生物活性是其無氟結(jié)構(gòu)的五倍。

在過去幾十年中，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展出各種親電、親核、自由基和交叉偶聯(lián)方法來實(shí)現(xiàn)偕二氟甲基的引入。在眾多已開發(fā)的試劑中，全氟乙酸酐，如三氟乙酸酐(TFAA)和氯二氟乙酸酐(CDFAA)已被用作有機(jī)合成中有效的保護(hù)基團(tuán)和氮、氧、硫、碳等原子的親電酰基化試劑（Scheme 1C）。雖然這些方法可以實(shí)現(xiàn)含氟環(huán)體系的構(gòu)建，但通常需要在環(huán)化之前通過多步合成將偕二氟甲基及其類似物引入到分子內(nèi)。因此，從合成效率、多樣性和原子經(jīng)濟(jì)性的角度來考慮，發(fā)展將CF₂基團(tuán)引入到有機(jī)分子中的高效合成方法仍具有重要意義。最近，瑞士弗里堡大學(xué)Dmitry Katayev課題組利用廉價(jià)易得的氯二氟乙酸酐作為氟烷基化試劑，在光催化下實(shí)現(xiàn)其與烯烴的Giese類型加成，構(gòu)建了一系列偕二氟化合物。反應(yīng)可以通過溶劑調(diào)控，以良好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性分別實(shí)現(xiàn)α, α-二氟-γ-內(nèi)酰胺，γ-內(nèi)脂和氯二氟烷烴的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用對叔丁基苯乙烯和CDFAA作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試和條件篩選（Table 1），發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用對叔丁基苯乙烯 (1 equiv), fac-Ir(ppy)₃ (1 mol%), CDFAA (2 equiv), MeCN (0.03 M), 藍(lán)色LEDs, 室溫反應(yīng)12小時(shí)，可以以90%的分離產(chǎn)率得到α, α-二氟-γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物1（Table 1, entry 2）。此外，將反應(yīng)溶劑變?yōu)?/span>DMF (0.17 M)可以以81%的分離產(chǎn)率得到α, α-二氟-γ-內(nèi)脂產(chǎn)物2（Table 1, entry 12）。當(dāng)將反應(yīng)溶劑變?yōu)榧妆?/span>(0.17 M)時(shí)可以以75%的分離產(chǎn)率得到氯二氟烷烴產(chǎn)物3（Table 1, entry 17）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對烯烴的底物范圍進(jìn)行了探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)對不同電性的烯烴和官能團(tuán)均具有良好的兼容性（Scheme 2）。遺憾的是，此反應(yīng)僅限于芳基取代烯烴而烷基取代的烯烴不能兼容，可能是由于光催化劑氧化非芐基自由基的效率較低。值得注意的是，此反應(yīng)對于含有復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的生物活性分子同樣具有良好的兼容性，這為天然產(chǎn)物或藥物的衍生提供了可能性（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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接下來，作者分別對構(gòu)建α, α-二氟-γ-內(nèi)酰胺1和γ-內(nèi)脂2的轉(zhuǎn)化進(jìn)行克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明產(chǎn)物產(chǎn)率并未有所下降。此外，利用流體化學(xué)仍可以以克級(jí)規(guī)模制備產(chǎn)物2，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（Scheme 4A）。隨后，作者對產(chǎn)物1和2進(jìn)行了多種合成轉(zhuǎn)化，得到多種含有偕二氟基團(tuán)的吡咯烷、酰胺、二醇衍生物，證明此反應(yīng)具有較高的應(yīng)用價(jià)值（Scheme 4B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入探索反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了波譜研究、DFT計(jì)算以及控制實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）。通過實(shí)驗(yàn)主要得出以下結(jié)論：1）自由基捕獲劑TEMPO會(huì)完全抑制反應(yīng)，說明反應(yīng)可能會(huì)涉及自由基機(jī)理；2）沒有光、沒有催化劑以及升高溫度（90 ^oC）反應(yīng)均不能發(fā)生（Scheme 5E）；3）Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)表明試劑(K = 2×109 M^-1s^-1)可以實(shí)現(xiàn)對激發(fā)態(tài)Ir^III的高效淬滅（Scheme 5B）；4）競爭實(shí)驗(yàn)表明即使在低濃度DMF存在下仍傾向與生成γ-內(nèi)脂產(chǎn)物（Scheme 5C）；5）商業(yè)可得的其它鹵代酸酐也可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化得到相應(yīng)的γ-內(nèi)脂（Scheme 5D）；6）同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明CDFAA為產(chǎn)物中氧的唯一來源（Scheme 5E）?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理：首先在光催化下發(fā)生單電子還原得到偕二氟烷基自由基中間體I；隨后I與烯烴發(fā)生高區(qū)域選擇性的自由基加成得到自由基中間體II；接著自由基中間體II被光催化劑氧化成穩(wěn)定的碳正離子中間體III；在DMF體系中，III轉(zhuǎn)化為亞胺正離子物種IV，隨后發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化以及脫?；^程得到γ-內(nèi)脂產(chǎn)物2。在MeCN體系中，MeCN與III配位得到中間體VII，隨后經(jīng)歷脫?；椭嘏胚^程得到γ-內(nèi)酰胺產(chǎn)物1（Scheme 5A）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對生成氯二氟烷烴產(chǎn)物3的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探索（Scheme 6）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明反應(yīng)中涉及生成氯二氟甲基自由基。此外，反應(yīng)包含HAT（hydrogen atom abstraction）過程，并且產(chǎn)物3只在能夠穩(wěn)定HAT過程中形成的自由基的溶劑中產(chǎn)生（Scheme 6B）?；旌先軇└偁帉?shí)驗(yàn)表明產(chǎn)物3的產(chǎn)率與甲苯的濃度呈正相關(guān)性（Scheme 6C）?；谏鲜鰧?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出作了可能的反應(yīng)機(jī)理：在光催化下得到偕二氟烷基自由基中間體I后，I與甲苯發(fā)生HAT過程得到芐基自由基中間體X和IX。隨后X與IX或CDFAA的羰基發(fā)生自由基加成以及脫CO₂得到氯二氟甲基自由基中間體XIV。接著XIV與烯烴發(fā)生自由基加成得到XV，并被光催化劑氧化成碳正離子中間體XVI。最后，XVI受到另一分子CDFAA進(jìn)攻得到氯二氟烷烴產(chǎn)物3。

瑞士弗里堡大學(xué)Dmitry Katayev課題組利用廉價(jià)易得的氯二氟乙酸酐作為氟烷基化試劑，在光催化下實(shí)現(xiàn)其與烯烴的Giese類型加成，構(gòu)建了一系列偕二氟化合物。反應(yīng)可以通過溶劑調(diào)控，以良好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性分別實(shí)現(xiàn)α, α-二氟-γ-內(nèi)酰胺，γ-內(nèi)脂和氯二氟烷烴的合成。反應(yīng)具有良好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性，并且可以兼容一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物分子。機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)中包含活性自由基中間體。此反應(yīng)的發(fā)展為含有CF₂基團(tuán)分子的合成提供了新的策略和思路。

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