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（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

β-氨基酸作為一種重要的結(jié)構(gòu)骨架廣泛存在于眾多生物活性分子、藥物以及天然產(chǎn)物中（Fig. 1a）。此外，由于此類(lèi)骨架可以增加代謝穩(wěn)定性，β-氨基酸也被廣泛用于構(gòu)建生物活性多肽和模擬肽學(xué)。因此，探索β-氨基酸及其衍生物的高效合成在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中具有重要意義。

β-丙氨酸作為最簡(jiǎn)單的β-氨基酸，是唯一天然存在的β-型氨基酸，其可以用于食品添加劑和藥物，與我們的日常生活密不可分。目前，在生物合成中可以通過(guò)二氫尿嘧啶和肌肽降解來(lái)合成β-丙氨酸。而大部分β-丙氨酸的生產(chǎn)主要來(lái)源于氨與β-丙內(nèi)酯反應(yīng)的工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程。盡管這是一種高效制備β-丙氨酸的方法，但β-丙內(nèi)酯需要多步制備且反應(yīng)條件苛刻等不足降低了其經(jīng)濟(jì)效益。從環(huán)境和經(jīng)濟(jì)效益上來(lái)講，如果直接選用簡(jiǎn)單易得的乙烯作為起始原料來(lái)實(shí)現(xiàn)β-氨基酸的工業(yè)制備，則具有重要的意義（Fig. 1b）。

近些年，化學(xué)家們利用各種合成方法制備非天然β-氨基酸衍生物取得了很大的進(jìn)展。主要包括以下策略：1）胺親核試劑與α,β-不飽和羧酸衍生物的共軛加成（Fig. 1c, Path I）；2）貴金屬（Rh, Ir, Ru）催化β-胺基丙烯酸酯的氫化反應(yīng)（Fig. 1c, Path II）；3）烯醇硅醚與亞胺的Mannich類(lèi)型反應(yīng)（Fig. 1c, Path III）；4）α-氨基酸與重氮甲烷的多步Arndt–Eistert同系化反應(yīng)（Fig. 1c, Path IV）。盡管上述方法可以實(shí)現(xiàn)β-氨基酸的制備，但是這些方法通常需要通過(guò)多步操作對(duì)起始原料進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，從而降低了反應(yīng)的實(shí)用性。除此之外，劉國(guó)生小組（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 2480）和Ruben Martin小組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4949）分別利用CO和CO₂作為羰基源實(shí)現(xiàn)了β-氨基酸的制備。但是也具有底物范圍局限、原料需要多步制備、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、會(huì)產(chǎn)生金屬催化劑殘留等不足。近年來(lái)，可見(jiàn)光作為一種安全、可再生和廉價(jià)的化學(xué)能源可促進(jìn)復(fù)雜有機(jī)分子的合成，目前已經(jīng)成為有機(jī)合成中的重要手段。最近，德國(guó)明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組發(fā)展了光催化，利用簡(jiǎn)單的烯烴或雜芳烴作為起始原料，高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了分子間的胺基-羧基化反應(yīng)，構(gòu)建了一系列β-氨基酸衍生物（Fig. 1d）。反應(yīng)中使用穩(wěn)定的肟草酸酯作為雙官能團(tuán)化試劑，通過(guò)能量轉(zhuǎn)移（EnT）策略一步實(shí)現(xiàn)了胺基-羧基化過(guò)程，從而發(fā)展了一種構(gòu)建β-氨基酸衍生物的新策略（Fig. 1e）。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

作者首先選用肟草酸酯S1和苯乙烯A1作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試和條件篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用A1 (0.2 mmol), S1 (0.3 mmol), 噻噸酮 (5.0 mol%), EtOAc (0.1 M), 18 W blue LED (λ_max = 405 nm), 氬氣氛圍，室溫下反應(yīng)12小時(shí)可以以88%的分離產(chǎn)率得到β-氨基酸產(chǎn)物1。此外，作者在條件敏感性篩選中得出該反應(yīng)相對(duì)比較穩(wěn)定，只是在低光強(qiáng)度或高氧濃度下產(chǎn)率有所下降。隨后，作者對(duì)此反應(yīng)中單取代烯烴的底物范圍進(jìn)行探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)對(duì)富電子烯烴、貧電子烯烴、烯炔以及非活化的烯烴均可以兼容。此外，對(duì)于含有復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的端烯同樣具有良好的兼容性，以較高的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β-氨基酸產(chǎn)物47-59（Table 1）。

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在對(duì)單取代烯烴的底物范圍進(jìn)行探索后，作者嘗試對(duì)立體位阻更大的多取代烯烴的兼容性進(jìn)行探索（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1,1-二取代烯烴、對(duì)稱(chēng)與非對(duì)稱(chēng)的1,2-二取代烯烴以及三取代烯烴均能順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化。遺憾的是，可能是由于立體位阻過(guò)大，四取代烯烴不能兼容此反應(yīng)。值得注意的是，具有較大環(huán)張力的三環(huán)底物A93也可作為合適的受體，以42%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)四元環(huán)氨基酸衍生物93的合成。除此之外，當(dāng)作者選取S2作為雙官能團(tuán)化試劑時(shí)，利用此方法在標(biāo)準(zhǔn)條件下還可以實(shí)現(xiàn)一系列γ-氨基丁酸（GABAs）衍生物94-101的合成。

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在已報(bào)道自由基與不飽和鍵的加成反應(yīng)中，通常選用烯烴或炔烴作為底物。而雜芳環(huán)中的不飽和鍵由于活性相對(duì)較低，通常應(yīng)用在自由基加成反應(yīng)中具有一定局限性。高興的是，此反應(yīng)體系對(duì)雜環(huán)（吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、菲、蒽）的加成過(guò)程同樣具有良好的兼容性。值得注意的是，這些產(chǎn)物中的絕大多數(shù)利用已有文獻(xiàn)報(bào)道的方法是很難合成的（Table 3）。

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接下來(lái)，為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者進(jìn)行了一系列合成應(yīng)用（Fig. 2）。首先，選用手性雙官能團(tuán)化試劑S3可以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)胺基-羧基化過(guò)程，以56%的產(chǎn)率（d.r. = 75:25）實(shí)現(xiàn)138的合成（Fig. 2a）。隨后，作者對(duì)合成出的β-氨基酸產(chǎn)物1, 26, 94進(jìn)行了多種合成轉(zhuǎn)化，證明了β-氨基酸產(chǎn)物的較高合成價(jià)值（Fig. 2b）。值得注意的是，利用S1(5.0 mmol)和乙烯（2.0 bar）作為原料，利用此方法可以以90%的產(chǎn)率直接一步合成β-丙氨酸衍生物147，隨后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的水解即可得到β-丙氨酸148。而148還可以通過(guò)四步轉(zhuǎn)化以49%的總產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)生物活性分子L-carnosine 152的合成（Fig. 2c）。除了生物活性分子外，利用β-丙氨酸還可以實(shí)現(xiàn)一系列藥物核心結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。例如，利用148可以通過(guò)三步，87%的總產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)抗炎藥balsalazide 155的合成（Fig. 2d）。此外，利用此方法使用A94和S1作為原料，可以通過(guò)五步高效合成出治療2型糖尿病的口服藥(±)-sitagliptin 160（Fig. 2e）。

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為了深入探索反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 3）。通過(guò)實(shí)驗(yàn)主要得出以下結(jié)論：1）反應(yīng)中涉及氮自由基中間體（Fig. 3a）；2）反應(yīng)進(jìn)行得很快，并沒(méi)有明顯的誘導(dǎo)期，大部分產(chǎn)物在1小時(shí)內(nèi)形成（Fig. 3b）；3）紫外可見(jiàn)吸收光譜表明在激發(fā)波長(zhǎng)(λ_max = 405 nm)附近，噻噸酮是唯一的吸收物種（Fig. 3c）；4）S1能夠有效淬滅噻噸酮發(fā)光，而A1不能淬滅，這表明反應(yīng)中噻噸酮與S1之間存在相互作用（Fig. 3d）；5）反應(yīng)中可能存在Dexter型的三線(xiàn)態(tài)-三線(xiàn)態(tài)能量轉(zhuǎn)移過(guò)程（Fig. 3e）；6）利用循環(huán)伏安法排除了S1被激發(fā)態(tài)的噻噸酮單電子轉(zhuǎn)移還原的可行性（Fig. 3f）。

（圖片來(lái)源：Nat. Chem.）

最后，作者通過(guò)DFT實(shí)驗(yàn)對(duì)機(jī)理進(jìn)行進(jìn)一步探索（Fig. 4）。S1的三線(xiàn)態(tài)能量（60.79 kcal mol^–1）足夠與激發(fā)態(tài)的噻噸酮（ET = 65.5 kcal mol^–1）經(jīng)歷三線(xiàn)態(tài)-三線(xiàn)態(tài)能量轉(zhuǎn)移（TTEnT）過(guò)程。接著S1*可以經(jīng)歷N-O鍵的斷裂并釋放CO₂（5.5 kcal mol^–1）形成碳自由基164和氮自由基165（Fig. 4a, b）。隨后通過(guò)對(duì)164和165與烯烴自由基加成的四種可能路徑進(jìn)行比較，作者認(rèn)為：通過(guò)自由基加成過(guò)程可以解釋為什么反應(yīng)具有高區(qū)域選擇性（Fig. 4c）。

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德國(guó)明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組發(fā)展了光催化，利用簡(jiǎn)單的烯烴或雜芳烴作為起始原料高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了分子間的胺基-羧基化反應(yīng)。此反應(yīng)條件溫和，無(wú)需金屬參與，底物范圍廣，官能團(tuán)兼容性好，為β-氨基酸和γ氨基酸衍生物的合成提供了新策略。