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Angew：南開(kāi)葉萌春課題組甲酰胺的對(duì)映選擇性Ni-催化C(sp3)-H活化

來(lái)源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng)      2022-09-04
導(dǎo)讀：近日，南開(kāi)大學(xué)葉萌春課題組利用PO-Ni-Al雙金屬協(xié)同催化的模式，使用新型氫化聯(lián)萘胺磷氧配體（H8-BINAPO），實(shí)現(xiàn)了甲酰胺的對(duì)映選擇性Ni-催化脂肪族C(sp3)-H活化，相關(guān)成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上(https://doi.org/10.1002/anie.202209625)。


正文

相比于廣泛探索的芳烴、烯烴、醛、亞胺、甲酰胺或炔烴的C(sp2)-H和C(sp)-H鍵的對(duì)映選擇性過(guò)渡金屬催化活化，不活潑的C(sp3)-H鍵的對(duì)映體選擇性活化一直是個(gè)較大的挑戰(zhàn)（圖1a）。到目前為止，已報(bào)道的對(duì)映選擇性C(sp3)-H鍵活化反應(yīng)的例子主要局限于活性較高的貴金屬催化劑如Pd、Rh和Ir等，很難使用3d過(guò)渡金屬催化。鑒于3d金屬高豐度、低成本和低生物毒性的優(yōu)勢(shì)，發(fā)展3d金屬催化的對(duì)映選擇性C(sp3)–H鍵活化反應(yīng)具有重要的意義，是當(dāng)前研究的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
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圖1. 對(duì)映選擇性過(guò)渡金屬催化C(sp3)-H活化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
2019年，Matsunaga、Yoshino等人率先取得突破，在氨基酸類手性陰離子輔助下，實(shí)現(xiàn)了3d-金屬Co催化硫酰胺的一級(jí)C(sp3)-H鍵的對(duì)映選擇性酰胺化（圖1a）。然而，其方法還無(wú)法應(yīng)用于其它3d-金屬催化的C(sp3)-H鍵的對(duì)映選擇性活化，特別是廣泛應(yīng)用于非對(duì)映選擇性C-H鍵活化以及對(duì)映選擇性C(sp2)-H鍵活化的金屬鎳催化劑。最近，南開(kāi)大學(xué)葉萌春課題組利用鎳-鋁雙金屬協(xié)同催化模式，實(shí)現(xiàn)了甲酰基C(sp3)-H鍵對(duì)映選擇性活化，獲得高達(dá)95%的ee值，成為3d-金屬鎳催化C(sp3)-H鍵的對(duì)映選擇性活化領(lǐng)域的一個(gè)重要突破（圖1c）。
作者選擇N,N-二異丙基甲酰胺1a和四辛炔2a作為模板底物，對(duì)手性磷氧配體進(jìn)行了考察（圖2）。當(dāng)以部分氫化的BINAPO手性磷氧配體L22作為反應(yīng)配體，AliBu3作為路易斯酸，在80 ℃條件下，可得到92%的收率和91%的ee值。通過(guò)單晶X-射線衍射分析，確定產(chǎn)物主要對(duì)映體的構(gòu)型為(R)構(gòu)型。
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圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者對(duì)炔烴的底物范圍進(jìn)行了研究（圖3），發(fā)現(xiàn)烷基炔烴和芳基炔烴均能順利進(jìn)行反應(yīng)。此外芳基炔烴的芳環(huán)上含有給電子基團(tuán)如Me基團(tuán)或吸電子基團(tuán)如F等均能被很好地兼容。作者還發(fā)現(xiàn)雜芳基炔烴如含吲哚和噻吩結(jié)構(gòu)也可以參與反應(yīng)，得到手性環(huán)化產(chǎn)物。體系中非對(duì)稱炔烴區(qū)域異構(gòu)體比率通常取決于炔烴的兩個(gè)取代基之間的體積大小。例如，芳基烷基炔的異構(gòu)體比為2:1，而叔丁基甲基炔顯著增強(qiáng)了區(qū)域選擇性，可得到單一異構(gòu)體。
接下來(lái)，作者研究了一系列帶有各種取代基的甲酰胺（圖4）。當(dāng)叔丁基作為N-取代基時(shí)，以46%的產(chǎn)率和90%的ee順利獲得所需產(chǎn)物4a，但伴隨著一定量的副產(chǎn)物生成。該副產(chǎn)物是通過(guò)活化叔丁基的1o C-H鍵生成的，產(chǎn)率為42%。當(dāng)N-取代基的空間位阻增加時(shí)，可以抑制這種副反應(yīng)。例如，2-金剛烷基（4b），環(huán)己基類取代基（4c、4d）均可以得到相應(yīng)的產(chǎn)物，而沒(méi)有觀察到2-金剛烷基或環(huán)己基的活化。

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圖3. 底物拓展-炔烴（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，含有N-取代基的芳烴也與反應(yīng)兼容。例如，均三甲基、二苯甲基和二芐基甲基均可以得到相應(yīng)的不對(duì)稱環(huán)化產(chǎn)物。除異丙基外，環(huán)酰胺（4h和4i）中的其它甲基在反應(yīng)中也可兼容。亞甲基C(sp3)-H鍵由于大的空間位阻而不易被過(guò)渡金屬活化，但在該體系中依然能被順利活化（4j和4k）。然而在這些情況下，需要活性更高的配體如L5或L6來(lái)取代最佳配體L22，以實(shí)現(xiàn)更好的對(duì)映選擇性。
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圖4. 底物拓展-甲酰胺（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了考察反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。通過(guò)該體系環(huán)化產(chǎn)物可兩步得到具有重要生物活性Piperlongumine衍生物。接著作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索，使用氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)以確定底物1b的兩個(gè)C-H鍵活化的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)。甲酰基C(sp2)-H鍵的kH/kD較低（1.14）（圖 5），而脂肪族異丙基C(sp3)-H鍵的kH/kD相對(duì)較高，這表明C(sp3)-H鍵活化可能是一個(gè)速率決定步驟?；谥暗耐庀磻?yīng)和相關(guān)DFT計(jì)算，以及作者在PO–Ni–Al催化方面的經(jīng)驗(yàn)，作者對(duì)反應(yīng)提出可能的催化循環(huán)：PO連接Ni–Al催化劑首先與甲酰胺1a和炔2a配位。然后發(fā)生甲?；鵆–H鍵斷裂，通過(guò)氧化加成或H轉(zhuǎn)移形成中間體A。隨后，C(sp3)–H鍵斷裂生成中間體B。最后，炔烴插入和還原消除提供了所需產(chǎn)物并使催化劑再生。
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圖5. 轉(zhuǎn)化與機(jī)理（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)


南開(kāi)大學(xué)葉萌春課題組利用新發(fā)展的H8-BINAPO配體橋聯(lián)的Ni-Al雙金屬催化劑順利實(shí)現(xiàn)了脂肪族C(sp3)-H鍵對(duì)映選擇性活化的突破，合成了一系列含氮的手性雜環(huán)，獲得了高達(dá)95%ee。該方法有望在其它各類3d-金屬催化的C(sp3)–H鍵對(duì)映選擇性活化方面得到廣泛的應(yīng)用。


文獻(xiàn)詳情：

Yin-Xia Wang#,Feng-Ping Zhang#,Hao Chen, Yue Li, Jiang-Fei Li, Mengchun Ye*. Enantioselective Nickel-Catalyzed C(sp3)-H Activation of Formamides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209625


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