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經(jīng)過多年努力，北京科技大學(xué)數(shù)理學(xué)院宋玉軍教授團(tuán)隊(duì)近期在現(xiàn)代物理技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)工程及中藥現(xiàn)代化領(lǐng)域的交叉創(chuàng)新研究上取得一定進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)從納米藥物智能化抗腫瘤效果的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出發(fā)，研制出國際上首款系列化有機(jī)無機(jī)復(fù)合多模靶向控釋納米中藥，在肝部腫瘤治療上療效顯著，成果相繼發(fā)表在Small、Chem Mater、Acta Biomaterialia等領(lǐng)域期刊上。

此類多模靶向納米藥物的核心是具有多模影像（可見光到紅外（OI）、磁共振成像（MRI）、計(jì)算機(jī)輔助X光斷層掃描（CT）等）功能的異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米粒子（如Au@CoFeB、Fe@FeOx）和中藥有效成分（如人參皂苷Rg3）。其中異質(zhì)結(jié)構(gòu)納米粒子采用發(fā)明的程序微流體方法可控合成，進(jìn)而采用發(fā)明的雙硅烷表面改性成分激活共扼偶聯(lián)法制備，構(gòu)建水動力學(xué)半徑約200-400nm的納米藥物聚集體。該納米藥物聚集體具有自主靶向腫瘤微環(huán)境因子（如pH、溫度）、開展集團(tuán)軍多兵種聯(lián)合作戰(zhàn)抗腫瘤的效果。在一定劑量下，這些納米藥物在肝癌和血癌治療上效果顯著，且對正常的血管上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞基本無毒副作用，且有激活機(jī)體免疫系統(tǒng)和遠(yuǎn)端效應(yīng)抗腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的功能，同時(shí)具有光動、光熱、磁動、磁熱等理化消融和調(diào)節(jié)腸道菌落抗腫瘤的效果；還可以可視化研究抗腫瘤療效和機(jī)理。

最近團(tuán)隊(duì)在突破化學(xué)動力學(xué)療法（CDT）臨床應(yīng)用的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸“用藥安全性和藥物有效利用率”以及實(shí)施多模成像、靶向腫瘤微環(huán)境（TME）、同步激活鐵死亡-凋亡雙重機(jī)制抑制腫瘤方面又取得創(chuàng)新成果。研究成果以“Dynamic ginsenoside-sheltered nanocatalysts for safe ferroptosis-apoptosis combined therapy”為題，在Acta Biomaterialia上在線發(fā)表，https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.08.026。（*CDT激活細(xì)胞凋亡是一種潛在的抗癌策略，但其具有嚴(yán)重的毒副作用以及治療效率低等問題，嚴(yán)重制約其臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化。）

團(tuán)隊(duì)在前期工作（Z Ren, et al., Small 16(2020)1905233; W Zhang, et al., Chem Mater 32(2020)5044; Zhao X, et al, Nanoscale Adv 4(2022)190）基礎(chǔ)上，以發(fā)展胰腺癌治療用多模靶向納米藥物為例開展該項(xiàng)研究，設(shè)計(jì)并使用上述發(fā)明的程序微流體和雙硅烷共軛偶聯(lián)方法制備出具有MRI和CT影像功能的納米中藥FePt@FePtOx-Rg3（NFPR）；進(jìn)而通過離體細(xì)胞和活體動物實(shí)驗(yàn)對其細(xì)胞毒性、組織毒性、療效安全性和機(jī)理進(jìn)行研究。通過MRI和CT影像原位示蹤治療過程中藥代動力學(xué)，結(jié)合治療過程中準(zhǔn)原位的生化指標(biāo)、組織器官病理切片等分析，揭示其提高用藥安全性和療效的機(jī)制（圖1）。Rg3表面工程后的納米酶在系統(tǒng)給藥后顯著改變納米酶的藥代動力學(xué)和器官內(nèi)分布，從而避免了納米藥物中無機(jī)核（特別是含毒性比較大的金屬如Pt類納米藥物）在抗腫瘤治療中的毒副作用，有效解決了傳統(tǒng)納米粒子的自主肝富集問題，避免了納米粒子對肝的損害，極大地提高了納米藥物的生物安全性（圖1）。Rg3保護(hù)的納米催化劑在生理環(huán)境中具有良好的穩(wěn)定性，其高親水表面使其在血液中的循環(huán)時(shí)間更長，可以在腫瘤細(xì)胞鐵死亡的Fenton反應(yīng)激活劑到達(dá)腫瘤之前克服對多種內(nèi)源性因素的易感性，在腫瘤細(xì)胞微環(huán)境內(nèi)化后實(shí)現(xiàn)特異性釋放，積累大量ROS；同時(shí)也釋放出少量氧氣有效克服缺氧，增強(qiáng)腫瘤組織氧化損傷的作用。因此，腫瘤細(xì)胞的凋亡和鐵死亡同步發(fā)生（圖2）。NFPR優(yōu)秀的血液循環(huán)能力導(dǎo)致了更多NFPR富集到腫瘤部位，無機(jī)核心還可以充當(dāng)細(xì)胞內(nèi)化載藥平臺，促進(jìn)更多的Rg3進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，顯著提高了納米藥物整體細(xì)胞內(nèi)化力；納米藥物被內(nèi)吞后，表面的Fe2+和Fe3+離子在FePt催化下與細(xì)胞質(zhì)中的過氧化氫反應(yīng)生成大量活性氧同系物（ROS），破壞線粒體和細(xì)胞核，在Fe2+的存在下同步激活細(xì)胞凋亡和鐵死亡，具有顯著的有機(jī)-無機(jī)組份協(xié)同抗腫瘤效果（圖3）。團(tuán)隊(duì)通過活體動物MRI和CT準(zhǔn)原位雙模成像結(jié)合血生化和病理切片染色分析等進(jìn)一步驗(yàn)證了NFPR在腫瘤處富集促進(jìn)細(xì)胞凋亡和鐵死亡雙輪驅(qū)動的抗腫瘤機(jī)制（圖4）。

圖1 胰腺癌治療過程中對納米藥物在活體動物不同器官處的病理切片和血生化分析。(A)通過ICP-MS對注射FePt和納米藥物NFPR后在開始不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)處的鐵在不同器官處的分布分析；(B) 21天時(shí)不同用藥組小鼠的體重；(C)注射FePt和納米藥物后21天時(shí)不同組織處鐵分布分析；(D)不同對照組的肝部H&E染色分析；(E) 不同對照組的其它器官處的H&E染色分析；(F)不同藥物處理后21天時(shí)肝部的血生化分析。

圖2 納米藥物NFPR離體細(xì)胞毒性和藥理研究。（A）不同孵化條件下孕育24小時(shí)后L3.6pl胰腺癌細(xì)胞的存活率。（B）不同孵化條件下孕育24小時(shí)后胰腺正常導(dǎo)管上皮HPDE細(xì)胞存活率。（C）通過流式細(xì)胞儀雙氯熒光黃乙酸乙酯染色分析的不同藥物處理L3.6pl細(xì)胞24小時(shí)后ROS水平。（D）不同給藥24小時(shí)后經(jīng)DCFH-DA染色后使用流式細(xì)胞儀的定量分析。（E）在不同的藥物處理24小時(shí)后胰腺癌細(xì)胞L3.6pl的免疫印跡實(shí)驗(yàn)揭示的細(xì)胞凋亡通路bax、bcl-2、谷胱甘肽過氧化物酶-9、谷胱甘肽過氧化物酶-3和DGAPDX鐵依賴性細(xì)胞固定蛋白水平動力學(xué)定量分析。（F）用不同藥物處理L3.6pl胰腺癌細(xì)胞后谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比率。（G）不同給藥24小時(shí)后使用L3.6pl的免疫印跡實(shí)驗(yàn)對GPX4水平的分析。（H）不同藥物處理后的海馬XF24細(xì)胞外液分析揭示了L3.6pl 細(xì)胞的線粒體功能的OCR。（I）用JC-1對L3.6pl胰腺癌細(xì)胞染色后的共聚焦激光掃描顯微鏡圖像。（J）NFPR孵化后不停時(shí)間對L3.6pl細(xì)胞的線粒體狀態(tài)變化的生物透射電子顯微鏡圖像。

圖3 制備多模靶向有機(jī)-無機(jī)復(fù)合納米中藥FePt@FePtOx-Rg3及其各級組份在協(xié)同作戰(zhàn)治療胰腺癌中突破CDT療法中關(guān)鍵瓶頸問題的策略示意圖。

圖4 小鼠靜脈注射納米中藥FePt@FePtOx-Rg3的成像效果和對其抗癌療效機(jī)制的活體示蹤測試。（A）活體動物實(shí)驗(yàn)方案。（B）靜脈注射FePt納米粒子和NFPR納米藥物后血漿中Fe濃度時(shí)間變化曲線（n=3）。（C）靜脈注射Rg3和NFPR納米藥物后血漿中Rg3濃度時(shí)間變化曲線（n=3）。（D）靜脈注射NFPR納米藥物后腫瘤處MRI的T2WI權(quán)重隨時(shí)間變化曲線（B0 = 7.0 T）。（E）不同藥劑給藥后在不同時(shí)間點(diǎn)（0天、7天、14天、21天）時(shí)腫瘤處的CT掃描圖像。（F）不同藥劑給藥后腫瘤部位生物發(fā)光圖像的定量分析。（G）不同藥物處理21天后小鼠腫瘤組織的最后重量（n = 5)。（H）不同用藥方式21天后取出的腫瘤離體圖像。（I）不同對照組小鼠腫瘤組織切片的H&E、Ki67、HIF 1-α、VEGF和TUNEL染色分析。

為了進(jìn)一步提高用藥安全性，近期團(tuán)隊(duì)又設(shè)計(jì)了高生物相容性的由天然聚合物交聯(lián)構(gòu)建的互穿網(wǎng)絡(luò)多孔水凝膠載藥體系，并發(fā)明了液滴微流體技術(shù)將納米中藥水凝膠膠囊化，具有高效的口服輸運(yùn)和靶向腫瘤微環(huán)境控制釋放效果，實(shí)現(xiàn)了該類納米藥物的口服化（R Liu, et al., RSC Adv 11(2021)37814）

以上研究成果是在國家科技重大專項(xiàng)（2018ZX10301201）、國家自然科學(xué)基金國際（地區(qū)）合作與交流項(xiàng)目（51862245309）和國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（51971029）以及杭州睿笛生物科技有限公司和鄭州天兆醫(yī)療科技有限公司的資助下，和浙江大學(xué)陳新華團(tuán)隊(duì)和王本團(tuán)隊(duì)、廈門大學(xué)李文崗團(tuán)隊(duì)及哈佛大學(xué)David Weitz團(tuán)隊(duì)合作完成，北京科技大學(xué)為第一完成單位。