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供體-受體Stenhouse加合物（DASA）是一類誘人的光致變色化合物，可以使用可見光和近紅外（NIR）光進(jìn)行有效轉(zhuǎn)換，顯示出高吸收系數(shù)、高轉(zhuǎn)化率和設(shè)計(jì)的靈活性。線性色三烯（triene-colored）形式是熱穩(wěn)定的，并且可逆地光轉(zhuǎn)換成環(huán)狀無色形式（Fig. 1），其尺寸約為之前的一半，幾何形狀明顯不同，極性更高。由于光產(chǎn)物是無色的并且不吸收激發(fā)光，分子的轉(zhuǎn)換增強(qiáng)了光的穿透性，從而從表面?zhèn)鞑サ讲牧系闹黧w中。這樣的性質(zhì)在很多地方得到了展示，如聚合物鏈可以用DASA分子功能化，從而賦予它們光開關(guān)特性。此外，這種方法能夠創(chuàng)建嵌段共聚物和人造納米系統(tǒng)，例如聚合物納米反應(yīng)器，聚合物表面的光圖案化，以及用于熱傳感器和化學(xué)傳感器的聚合物點(diǎn)。這些化合物還可以通過光不可逆地釋放藥物用于納米醫(yī)學(xué)。

然而，它們?cè)谒芤褐械牡腿芙舛群筒豢赡孓D(zhuǎn)化阻礙了DASA在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。巴比妥酸鹽電子受體基團(tuán)是否保留苯巴比妥等藥物的藥理活性也尚不清楚（苯巴比妥鈉靶向大腦中的γ-氨基丁酸（GABA）-A型受體（GABAAR））。為此，作者開發(fā)了基于紅光開關(guān)第二代DASA骨架的模型化合物DASA-巴比妥（Fig. 1b），證明它可以使用分子籠環(huán)糊精在水溶液中溶解和可逆地光開關(guān)。此外，作者還首次探明DASA-巴比妥在神經(jīng)元中具有活性，并且其作用是由GABAAR介導(dǎo)的。這些結(jié)果可能適用于其他DASA，并與光藥理學(xué)的臨床應(yīng)用相關(guān)。

Fig. 1: DASA-巴比妥的合成和表征。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作為光致變色性能、合成可及性和GABAAR結(jié)合之間的平衡，作者保留了兩個(gè)-NH基團(tuán)。同時(shí)，由于所有臨床批準(zhǔn)的巴比妥類藥物都具有支鏈烷基鏈和/或大位阻的芳基（Fig. 1a），因此巴比妥類藥物的催眠和抗驚厥藥理活性還需要在巴比妥酸中添加側(cè)鏈。此外，分子的光致變色特性可以通過在結(jié)構(gòu)中引入芳環(huán)作為供體基團(tuán)來調(diào)整，使其吸收峰向光譜的遠(yuǎn)可見紅光區(qū)域紅移。在此，作者選擇二氫吲哚基團(tuán)，因?yàn)樗梢蕴峁┝己玫墓廪D(zhuǎn)換效率并以線性形式擴(kuò)展分子的共軛，導(dǎo)致吸收最大值超過600 nm。以上結(jié)果，證實(shí)了DASA的巴比妥電子受體基團(tuán)與GABAAR變構(gòu)增效劑的藥效特性相匹配。

之后，作者成功且高效地制備了DASA-巴比妥（Fig. 1b），并測(cè)試了幾種溶劑和反應(yīng)時(shí)間，以優(yōu)化與仲苯胺（二氫吲哚）的開環(huán)反應(yīng)條件（Fig. 1c）。新制備的固體化合物的氘代二甲亞砜（DMSO-d6）溶液在黑暗中保存顯示線性/環(huán)狀形式之間的比率為68:32，與報(bào)告的二甲基化參考分子的比率一致。用廣譜鹵素?zé)粽丈浜螅?00-700 nm處的峰值發(fā)射），混合物成分被反轉(zhuǎn)并以24:76的比例顯示（Fig. 1d）。

此外，作者驗(yàn)證了DASA-巴比妥在有機(jī)和水介質(zhì)中的可逆光開關(guān)性質(zhì)。DASA-巴比妥在DMSO中的紫外-可見吸收光譜（Fig. 2a）顯示了615 nm附近的窄吸收帶，這與溶液的亮藍(lán)色一致（Fig. 1）。光照后，隨著分子從有色線性形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o色環(huán)狀形式，吸收帶減少（光照10分鐘后轉(zhuǎn)化率為97%）。在黑暗和室溫下，分子會(huì)自發(fā)地轉(zhuǎn)換回線性形式（Fig. 2b）。然而，在水[50 μM, pH 7（1% DMSO）和pH 8（0.5% DMSO）]中，DASA-巴比妥發(fā)生了從線性到環(huán)狀形式的自發(fā)且不可逆的快速轉(zhuǎn)換。然而，可逆的光開關(guān)可以在更高的DMSO濃度（pH 5的水中20%）實(shí)現(xiàn)，這允許無色環(huán)狀DASA-巴比妥在黑暗中自發(fā)重新打開并產(chǎn)生線性有色形式。雖然生物實(shí)驗(yàn)通常不能在含有超過1%有機(jī)溶劑的溶液中進(jìn)行，但觀察到超過20% DMSO的DASA-巴比妥的可逆光轉(zhuǎn)換表明疏水環(huán)境可以在水存在下穩(wěn)定有色形式。

Fig. 2: DASA-巴比妥在有機(jī)和水介質(zhì)中的可逆光開關(guān)。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了在生物體系中更好地應(yīng)用，作者使用（2-羥丙基）-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）作為絡(luò)合元素在純水中操作光電開關(guān)。結(jié)果表明，DASA-巴比妥在含有25% w/v HP-β-CD的純水中的溶解度達(dá)到微摩爾濃度。值得注意的是，DASA-巴比妥可以在純水中經(jīng)歷可逆和可重復(fù)的光開關(guān)和熱弛豫循環(huán)（Fig. 2f）。這一結(jié)果為在生理介質(zhì)中使用DASA衍生物開辟了一條途徑。

最后，基于DASA-巴比妥和常見巴比妥類藥物（例如，F(xiàn)ig. 1a中的苯巴比妥）之間的密切結(jié)構(gòu)相似性，作者驗(yàn)證了它是否在神經(jīng)元中表現(xiàn)出藥理活性。經(jīng)DASA-巴比妥誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元放電頻率增加表明它是GABAARs的拮抗劑，并且，深入的實(shí)驗(yàn)表明DASA-巴比妥在神經(jīng)元中的作用主要由GABAAR介導(dǎo)，該化合物是這些受體的藥理學(xué)拮抗劑（Fig. 3）。

Fig. 3: DASA-巴比妥在神經(jīng)元中具有藥理活性，其作用由GABAAR而非谷氨酸受體介導(dǎo)。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）