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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴的雙官能團(tuán)化反應(yīng)是構(gòu)建復(fù)雜分子的一種簡(jiǎn)單且有效的策略。同時(shí)，C-C和C-N鍵廣泛存在于各類(lèi)藥物和生物活性分子中。其中，烯烴的碳胺化（carboamination）反應(yīng)可在單反應(yīng)操作中同時(shí)引入C-C和C-N鍵（Figure 1a）。目前，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)多種碳胺化策略用于構(gòu)建胺類(lèi)化合物，如經(jīng)典的芳胺化、氨基氰化、三氟甲胺化和烷基胺化反應(yīng)，但此類(lèi)反應(yīng)依賴(lài)于過(guò)渡金屬催化劑的使用。同時(shí)，傳統(tǒng)的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)常需使用有機(jī)金屬試劑、昂貴的催化劑，且存在反應(yīng)苛刻條件等問(wèn)題。并且，此類(lèi)反應(yīng)還存在烷基金屬中間體的β-氫消除過(guò)程，特別是對(duì)于非活化的烯烴，從而限制了C(sp³)-雜化烷基的使用。此外，具有C-F鍵的分子（如氟烷基化合物）在藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性、氫鍵能力和酶穩(wěn)定性方面具有顯著的特征。因此，將氟烷基與含氮官能團(tuán)以區(qū)域選擇性方式同時(shí)引入分子中，具有重要的意義。目前，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)了幾種光化學(xué)介導(dǎo)的氨基-三氟甲基化策略，可通過(guò)一步反應(yīng)在烯烴的相鄰位同時(shí)引入兩個(gè)官能團(tuán)（如-NR₂和-CF₃）。然而，由于反應(yīng)常需使用活化的烯烴（如苯乙烯）、過(guò)渡金屬催化劑以及有限的親電三氟甲基源（如Togni’s和Umemoto’s試劑），從而限制了反應(yīng)的應(yīng)用。

烷基肟酯是一類(lèi)有效的底物，能夠在反應(yīng)中通過(guò)斷裂/脫羧過(guò)程同時(shí)生成烷基和氮自由基（Figure 1b）。然而，由于在化學(xué)合成中僅需使用其中一種氮或碳自由基，從而導(dǎo)致原子經(jīng)濟(jì)性較差。因此，雙官能團(tuán)化的肟酯在有機(jī)合成中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。近日，賓夕法尼亞大學(xué)Gary A. Molander團(tuán)隊(duì)與美國(guó)德州農(nóng)工大學(xué)Osvaldo Gutierrez團(tuán)隊(duì)合作，報(bào)道了一種無(wú)金屬、光化學(xué)介導(dǎo)烯烴與雙官能團(tuán)化肟酯的亞胺-烷基化反應(yīng)，合成了一系列雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物（Figure 1c）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烴衍生物與雙官能團(tuán)化肟酯作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選。當(dāng)以benzophenone作為催化劑，在390 nm PR160 Kessil lamp輻射下，于丙酮溶劑中室溫反應(yīng)16 h，可以74%的收率得到雙官能團(tuán)化產(chǎn)物，具有出色的區(qū)域選擇性。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)烯烴的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，一系列非活化的末端烯烴底物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-14，收率為29-76%。其中，乙烯氣體也是合適的底物，但收率較低，如7。其次，苯乙烯的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15-23和26，收率為40-74%。同時(shí)，含有雜芳基、萘基取代的末端烯烴，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物24-25，收率為45-62%。此外，一系列內(nèi)烯烴也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物27-34，收率為31-73%，dr為1:1->20:1。對(duì)于含有雙末端烯烴的底物（35），同樣能夠與1a順利反應(yīng)，可以45%的收率獲得環(huán)化產(chǎn)物36，dr ≥ 20:1。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性。

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緊接著，作者對(duì)雙官能團(tuán)化肟酯的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)肟酯底物中的R為一系列氟代和氯代烷基時(shí)，均可順利與丙烯腈反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物37-42，收率為48-80%。其次，當(dāng)肟酯底物中的R為甲基、雙環(huán)[1.1.1] 戊基（-BCP）和-cubyl時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物43-45，收率為52-63%。此外，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，可以72%的收率獲得產(chǎn)物11。此外，1a可與[1.1.0]-雙環(huán)丁烷衍生物反應(yīng)，獲得相應(yīng)的環(huán)丁烷衍生物46，收率為54%，dr為2:1。1a可與富電子和缺電子烯烴一起反應(yīng)，獲得相應(yīng)的多組分串聯(lián)產(chǎn)物47，收率為56%，dr為1:1。21經(jīng)脫P(yáng)PTS條件下水解亞胺后，可獲得相應(yīng)的β-CF₃取代的胺化合物48，收率為87%，且以?xún)?yōu)異的收率回收二苯甲酮。

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為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的DFT計(jì)算（Figure 2）。首先，光催化劑和肟酯A¹之間的能量轉(zhuǎn)移導(dǎo)致激發(fā)的肟酯A³發(fā)生快速的斷裂/脫羧，生成CF₃?和N-中心二苯基亞胺自由基對(duì)，同時(shí)釋放CO₂。CF₃?加成到丙烯腈或叔丁基乙烯基醚I（通過(guò)TS1），生成中間體II。同時(shí)，作者還提出了另一種替代的途徑，其中二苯基亞胺基自由基C加成至烯烴（通過(guò) TS1'），與TS1相比，TS1'能壘高得多。

接下來(lái)，基于持久自由基效應(yīng)（PRE），II和C之間的選擇性自由基-自由基交叉偶聯(lián)在動(dòng)力學(xué)上是可行的，但面臨許多挑戰(zhàn)。因此，作者提出了一種替代性的途徑，并解釋了反應(yīng)的高效性和高選擇性。中間體II選擇性加成到肟酯（¹A）上（通過(guò)TS2），生成中間體III。中間體III迅速斷裂，生成所需的產(chǎn)物IV并釋放CF₃CO₂·。最后，通過(guò)脫羧釋放CO₂和CF₃自由基后，CF₃自由基又可以選擇性地加成到另一種烯烴中以重新啟動(dòng)循環(huán)。此外，作者還考慮了將自由基II加成至肟酯（¹A）上的（通過(guò)TS2'）替代途徑，但基于與TS2相比更高的能壘，從而排除了該途徑。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：

賓夕法尼亞大學(xué)Gary A. Molander團(tuán)隊(duì)與美國(guó)德州農(nóng)工大學(xué)Osvaldo Gutierrez團(tuán)隊(duì)合作，報(bào)道了一種無(wú)金屬、光化學(xué)介導(dǎo)烯烴與雙官能團(tuán)化肟酯的亞胺-烷基化反應(yīng)，合成了一系列雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物。同時(shí)，該策略具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛、官能團(tuán)兼容性高、操作簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)。