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由于其獨特的物理化學(xué)和生物性質(zhì)，含氟分子在制藥、農(nóng)業(yè)和材料化學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。例如，含三氟甲基取代基手性碳中心的有機化合物廣泛存在于各種生物分子中，因此，發(fā)展有效的手段來獲取含有氟烷基取代基的手性分子是一個飽受關(guān)注的研究領(lǐng)域。

對映體富集的有機硼酸酯是不對稱合成的通用試劑，因為它們可以進行各種立體定向轉(zhuǎn)化，而不損失或最小損失其對映體純度。在手性氟烷基化合物中引入C-B鍵將大大豐富其合成用途。氟烷基取代烯烴的催化硼氫化或直接硼化是制備氟烷基有機硼酸鹽的一種直接方法。Hoveyda課題組發(fā)現(xiàn)可以用不對稱銅催化的α-三氟甲基苯乙烯與B₂pin₂的硼化反應(yīng)制備手性β-三氟甲基烷基硼酸酯，但其中β-氟消除反應(yīng)生成的偕二氟烯基硼酸酯為主要產(chǎn)物。因此，有效抑制β-氟消除是發(fā)展Cu-Bpin與三氟甲基取代的碳碳雙鍵對映選擇性加成的關(guān)鍵。天津大學(xué)張淳課題組利用帶有β-氟原子的烯丙基銅中間體(I)與另一個不含β-氟原子的烯丙基銅物種(II)的快速σ - π - σ異構(gòu)化，開發(fā)了含CF₃的1,3-二烯的Cu-催化不對稱硼化反應(yīng)。此外，還有課題組利用手性銥催化劑嘗試了α-三氟甲基苯乙烯與HBpin的硼氫化反應(yīng)，但其化學(xué)選擇性較低、對映選擇性差。因此，開發(fā)原子經(jīng)濟和對映選擇性高的方法從氟烷基取代的烯烴中獲得手性氟烷基有機硼酸酯仍然是一個挑戰(zhàn)。

近年來，化學(xué)家們發(fā)展了一系列利用手性鈷、鐵、銅配合物等金屬催化劑催化1,1-二取代烯烴與HBpin的不對稱硼氫化反應(yīng)制備手性烷基硼酸酯的方法。氟烷基取代的烯烴向金屬氫化物或金屬硼基中間體的遷移插入是金屬催化硼氫化反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，圖1D描述了CF₃取代的烯烴向Co-H和Co-Bpin鍵遷移插入的可能途徑。CF₃取代的烯烴發(fā)生1,2-插入到(L)Co-H或(L)Co-Bpin后將生成氟原子位于其γ-碳原子上的烷基鈷中間體III或IV，這有助于抑制氟的消除。而當(dāng)該烯烴2,1-插入到(L)Co-H或(L)Co-Bpin物種后則會形成氟原子位于β-碳原子上的中間體V和VI，這有助于發(fā)生β-氟消除的去氟轉(zhuǎn)化。因此，確定能夠促進烷基鈷中間體III或IV形成的合適配體對開展鈷催化氟烷基取代烯烴的硼氫化反應(yīng)至關(guān)重要。在此，作者報道了一種鈷催化的氟烷基取代烯烴的不對稱硼氫化反應(yīng)以獲得具有氟烷基化手性碳中心的烷基硼酸酯。此外，作者還表明，手性β- CF₃取代的烷基硼酸酯可以很容易地以立體定向的方式轉(zhuǎn)化為各種含有CF₃取代的手性碳中心的化合物。

圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

據(jù)報道，含有亞氨基吡啶噁唑啉配體的鈷和鐵配合物催化1,1-二取代乙烯芳烴的不對稱硼氫化反應(yīng)具有很高的對映選擇性。因此，作者首先評估了這些鈷和鐵催化劑在報道的條件下用于α-三氟甲基苯乙烯1a的硼氫化反應(yīng)，以確定其是否同樣適用于氟烷基取代烯烴的類似反應(yīng)。結(jié)果表明1a在(L1)CoCl₂或(L2)FeCl₂催化下與HBpin反應(yīng)，得到的主要是偕二氟烯烴2a。可以看出，在相同條件下，CF₃基團取代α-甲基苯乙烯上的甲基完全改變了其與HBpin反應(yīng)的選擇性。此外，作者嘗試了以Co(acac)₂和其他配體L3、L4為催化劑的硼氫化反應(yīng)，但這兩個反應(yīng)主要產(chǎn)物也是2a。在這些反應(yīng)的粗混合物中，GC-MS沒有檢測到氟烷基硼酸4a。因此，亟需尋找新的手性催化劑以用于氟烷基取代烯烴的不對稱硼氫化反應(yīng)。

圖2. 配體篩選1（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烴和金屬配合物的性質(zhì)都影響烯烴插入活性有機金屬中間體的區(qū)域選擇性。結(jié)合最近的工作，作者發(fā)現(xiàn)，Co(acac)₂在xantphos存在下與HBpin反應(yīng)形成鈷氫物種，隨后可在氫受體（如降冰片烯）存在下轉(zhuǎn)化為鈷硼基中間體。經(jīng)過嘗試作者發(fā)現(xiàn)，Co(acac)₂和xantphos催化1a與HBpin的反應(yīng)選擇性地生成β-三氟甲基烷基硼酸酯4a，產(chǎn)率為72%。與之前的N3-鉗形配體相比，xantphos配體由于每個磷原子上都有兩個苯基而對空間要求更高，并且xantphos與1a的苯基/CF₃基團之間的空間斥力使1a更有利于發(fā)生1,2-插入。

圖3. 配體篩選2及反應(yīng)機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在建立了α-三氟甲基苯乙烯1a選擇性硼氫化條件后，作者在篩選了各種手性膦配體后確定了不對稱硼氫化反應(yīng)的條件，即烯烴1a在3 mol% Co(acac)₂,4 mol% (R)-BTFM-Garphos (L5)和30 mol % Li(acac)條件下，2-Me-THF為溶劑，在室溫下與1.2當(dāng)量HBpin反應(yīng)，能以82%產(chǎn)率和92% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖4. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者探索了含氟烷基化烯烴用于鈷催化不對稱硼氫化反應(yīng)的底物范圍。在上述條件下，α-CF₃-取代乙烯基芳烴(1b ~ 1ac)與HBpin反應(yīng)順利，生成相應(yīng)的手性β-三氟甲基化烷基硼酸酯(4b ~ 4ac)，產(chǎn)率54 ~ 86%，84 ~ 98% ee。含其他氟烷基基團的氟烷基化烯烴同樣反應(yīng)結(jié)果良好，反應(yīng)官能團兼容性高，普適性好。

圖5. 底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了展示該方法的應(yīng)用前景，作者在催化劑負(fù)載量為2 mol%的情況下，對三氟甲基化烯烴1ac進行了克級規(guī)模不對稱硼氫化反應(yīng)，并得到手性烷基硼酸4ac，收率為78%，ee為96%。此外，作者用一系列后續(xù)實驗證明4ac可以在不損失對映體純度的情況下進行各種立體轉(zhuǎn)化，從而得到各種對映體富集的三氟甲基化合物，而這些化合物很難從現(xiàn)成的原料中獲得。

圖6. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：

葛少中課題組開發(fā)了鈷催化氟烷基末端烯烴與HBpin的選擇性去氟硼化和硼氫化反應(yīng)，并且實現(xiàn)了鈷催化的氟烷基末端烯烴不對稱硼氫化反應(yīng)。多種含氟烷基化烯烴在Co(acac)₂和(R)-BTFM-Garphos存在下與HBpin反應(yīng)，高產(chǎn)率、高對映選擇性地生成了相應(yīng)的含氟烷基的手性硼酸酯。反應(yīng)生成的手性烷基硼酸酯可以很容易地通過對其C-B鍵的官能團轉(zhuǎn)化，以立體定向的方式得到各種手性分子。因此，該不對稱硼氫化反應(yīng)為制備各種手性有機氟化合物提供了一條重要途徑。