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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鑒于酰胺骨架的重要性和應(yīng)用性，探索其高效合成方法是十分必要的。近些年，利用過(guò)渡金屬催化的有機(jī)鹵，一氧化碳和胺的三組分偶聯(lián)酰胺化過(guò)程得到了廣泛的發(fā)展(Figure 1a)。然而，反應(yīng)中需要使用有毒的一氧化碳?xì)怏w以及需要較高的壓力限制了此類(lèi)反應(yīng)的實(shí)際應(yīng)用。此外，反應(yīng)通常需要較高的溫度，從而限制了底物適應(yīng)性以及敏感官能團(tuán)的兼容性。因此，探索高效、溫和的催化體系實(shí)現(xiàn)酰胺骨架的構(gòu)建具有重要的意義。

為了改進(jìn)現(xiàn)有方法的不足，利用可見(jiàn)光和金屬共催化實(shí)現(xiàn)酰胺骨架的構(gòu)建得到了廣泛的關(guān)注。Melchiorre課題組近期報(bào)道了光/鎳共催化，利用4-胺甲?；?1,4-二氫吡啶衍生物作為胺甲?；杂苫磥?lái)構(gòu)建碳酰胺(Figure 1a)。然而，此反應(yīng)所需的胺甲酰基自由基前體的合成步驟較長(zhǎng)，且此方法不能兼容（雜）芳基溴化物。而目前在商業(yè)可得的芳基鹵化物中芳基氯化物是最多的且廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物相關(guān)分子中(Figure 1b)。因此，發(fā)展溫和的催化體系利用芳基氯化物或者芳基溴化物一步實(shí)現(xiàn)酰胺骨架的構(gòu)建具有很好的實(shí)用價(jià)值。最近，印度理工學(xué)院孟買(mǎi)分校Debabrata Maiti課題組發(fā)展了溫和的光/鎳共催化反應(yīng)體系，利用（雜）芳基溴化物或氯化物與胺甲酰氯的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了酰胺骨架的構(gòu)建（Scheme 1c）。

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作者首先選用4-溴苯腈1a和N，N-二甲基胺甲酰氯2a作為模板底物進(jìn)行條件篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用Ir[(dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆ (1.0 mol%), 三（三甲基甲硅烷基）硅烷T(mén)TMSS (2.5 equiv.), NiBr₂.glyme (5.0 mol%), dtbbpy (6.0 mol%), 四甲基胍（tetramethylguanidine, TMG）(3.0 equiv.), CH₃CN (1.5 mL), Blue LEDs照射下反應(yīng)24 h可以以78%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4。為了對(duì)反應(yīng)機(jī)理有更深入的理解，作者進(jìn)行了CV和磷光淬滅實(shí)驗(yàn)。CV實(shí)驗(yàn)表明，激發(fā)態(tài)的光催化劑*Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆并不能夠還原胺甲酰氯為胺甲?；杂苫?。磷光淬滅實(shí)驗(yàn)再次表明胺甲酰氯與激發(fā)態(tài)的光催化劑之間并沒(méi)有相互作用。此外，磷光淬滅實(shí)驗(yàn)表明TTMSS也不能使光催化劑*Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆的強(qiáng)度降低，這就排除了兩者之間的相互作用。接下來(lái)，作者分別合成出了Ni(0)與ArBr氧化加成絡(luò)合物B1和Ni(0)與ArCl氧化加成絡(luò)合物B2來(lái)嘗試淬滅激發(fā)態(tài)的光催化劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明B1和B2與激發(fā)態(tài)的Ir光催化劑之間通過(guò)三線態(tài)-三線態(tài)能量轉(zhuǎn)移或者直接單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生激發(fā)態(tài)Ni(II)絡(luò)合物，或者在氧化時(shí)產(chǎn)生Ni(III)絡(luò)合物。為了探索Ni(II)絡(luò)合物的確切轉(zhuǎn)化方式，作者進(jìn)行了直接激發(fā)試驗(yàn)(Figure 2a)和Ni(II)絡(luò)合物的計(jì)量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)(Figure 2b)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明（雜）芳基溴化物的轉(zhuǎn)化可能涉及能量轉(zhuǎn)移（EnT）機(jī)理，而（雜）芳基氯化物的轉(zhuǎn)化可能設(shè)計(jì)單電子轉(zhuǎn)移（SET）機(jī)理。此外，作者通過(guò)紫外-可見(jiàn)光譜得出在加入TMG后，Ni(II)絡(luò)合物在500-800 nm處完全消失。這表明體系中的TMG不僅僅作為堿，還可作為還原劑使Ni(II)催化劑還原成活性的Ni(0)催化劑(Figure 2c)。

通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。首先，在堿促進(jìn)下Ni(II)被還原成Ni(0)活性物種A，隨后A與芳基鹵化物發(fā)生氧化加成得到Ni(II)中間體B。與此同時(shí)，光催化劑C (Ir[(dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆)在可見(jiàn)光照射下吸收光子得到三線態(tài)激發(fā)態(tài)絡(luò)合物D。D可以與Ni-ArBr氧化加成絡(luò)合物B1發(fā)生能量交換得到光敏Ni(II)絡(luò)合物E1*。隨后E1*發(fā)生均裂得到Ni(I)絡(luò)合物F1和溴自由基并再生光催化劑C(Figure 2d)。對(duì)于芳基氯化物參與的反應(yīng)，*Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)⁺可以通過(guò)SET路徑實(shí)現(xiàn)Ni(II)絡(luò)合物B2的氧化得到Ni(III)中間體E2(Figure 2e)。隨后中間體E2發(fā)生光解生成氯自由基和Ni(II)物種F2。接著，產(chǎn)生的鹵自由基會(huì)與TTMSS發(fā)生HAT過(guò)程得到親核硅基自由基H。隨后H從胺甲酰氯2中攫取氯原子形成關(guān)鍵的胺甲?；杂苫虚g體I。接著胺甲酰基自由基I分別與Ni(I)物種和Ni(II)物種結(jié)合得到相應(yīng)的Ar-Ni(II)-CONMe₂絡(luò)合物J1和Ar-Ni(III)-CONMe₂絡(luò)合物J2。隨后通過(guò)還原消除得到目標(biāo)酰胺產(chǎn)物并形成基態(tài)Ni(0)物種A和Ni(I)物種K。最后，Ni(I)中間體K通過(guò)SET過(guò)程被具有較高還原性的Ir(III)光催化劑L還原再生低價(jià)Ni催化劑A和基態(tài)光催化劑C，完成催化循環(huán)。

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在篩選出最優(yōu)條件和對(duì)機(jī)理進(jìn)行探索后，作者首先對(duì)芳基鹵化物的底物適用范圍進(jìn)行探索（Scheme 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明芳基鹵對(duì)位不論吸電子基（三氟甲基、氰基、酯基、酮、氟、磺?；┻€是給電子基或電中性基團(tuán)均可兼容此轉(zhuǎn)化。此外，間位或鄰位取代的芳基鹵化物展現(xiàn)出較好的兼容性。高興的是，多環(huán)芳基溴化物也可以成功的參與反應(yīng)，以62-72%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物28-31。值得注意的是，藥物或天然產(chǎn)物所衍生出的芳基溴化物也均可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以53-79%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物32-37。

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接下來(lái)，作者嘗試探索雜芳基鹵化物的兼容性（Scheme 2a）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，含有吡啶、喹啉、嘧啶、吲唑、噻吩、噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、咔唑、苯并噻唑、吲哚、氮雜吲哚等不同雜環(huán)的雜芳基鹵化物均具有良好的兼容性。此外，作者還對(duì)胺甲酰氯的底物范圍進(jìn)行探索，結(jié)果表明不同的胺甲酰氯均具有良好的底物適應(yīng)性（Scheme 2b）。為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對(duì)一些含芳基鹵結(jié)構(gòu)的藥物分子進(jìn)行酰胺化衍生（Scheme 2c）。包括抗炎藥-吲哚美辛（indomethacin）、治療血脂水平異?？诜?非諾貝特（fenofibrate）、選擇性COX-2抑制劑-依托考昔（etoricoxib）、抗真菌劑-甘寶素（climbazole）、止吐藥-暈海寧（dramanine）等均可以通過(guò)此反應(yīng)實(shí)現(xiàn)從芳基鹵到酰胺的轉(zhuǎn)化。值得注意的是，由于暈海寧分子中即含有芳基氯又含有芳基溴部分，而反應(yīng)后作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)會(huì)選擇性的在芳基溴位點(diǎn)處發(fā)生，而芳基氯部分可以保持，這為此分子的后續(xù)官能團(tuán)化提供了更多的可能性。

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最后，作者還利用此反應(yīng)的分子間交叉親電偶聯(lián)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了一系列具有生物活性的異吲哚酮分子的合成，證明了此反應(yīng)體系的兼容性和高效性（Scheme 3）。

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總結(jié)：

印度理工學(xué)院孟買(mǎi)分校Debabrata Maiti課題組發(fā)展了溫和的光/鎳共催化反應(yīng)體系，利用（雜）芳基溴化物或氯化物與胺甲酰氯的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了酰胺骨架的構(gòu)建。反應(yīng)具有良好的底物適應(yīng)性和官能團(tuán)兼容性，并可以兼容多種雜環(huán)骨架以及藥物分子骨架，具有較好的實(shí)用性。控制實(shí)驗(yàn)表明不同的芳基鹵化物參與反應(yīng)經(jīng)歷不同的反應(yīng)路徑，對(duì)于（雜）芳基溴化物來(lái)說(shuō)主要涉及EnT路徑，而對(duì)于（雜）芳基氯化物主要涉及SET路徑。此反應(yīng)使用硅自由基中間體的攫鹵模式，可以直接利用商業(yè)可得的胺甲酰氯來(lái)產(chǎn)生胺甲?；杂苫瑥亩鴮?shí)現(xiàn)酰胺化過(guò)程。