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【研究成果一】GOT2沉默介導(dǎo)谷氨酰胺代謝重編程促進肝細胞癌進展

肝癌是全球第六大最常見的惡性腫瘤，肝細胞癌（HCC）約占肝惡性腫瘤類型的90%。目前臨床上肝切除和肝移植是主要的治療方式，但大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期，面對轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，即使采用靶向藥物、綜合治療等方式，HCC患者的總體生存率仍然較低。因此，針對侵襲進展性HCC，迫切需要提出新的治療策略。

谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶2（GOT2）參與谷氨酰胺代謝，介導(dǎo)谷氨酸和草酰乙酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸和天冬氨酸。GOT2在正常肝臟組織中特異性高表達，但是隨著HCC的惡性進展，GOT2的表達逐漸下調(diào)。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院余德才教授課題組在多個公共數(shù)據(jù)庫及臨床樣本中明確，GOT2在HCC腫瘤組織中下調(diào)，并且與患者不良預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)外實驗證實，GOT2 knockdown 促進了HCC細胞的增殖遷移、肝內(nèi)及血行轉(zhuǎn)移。通過¹³C₅,¹⁵N₂-谷氨酰胺同位素代謝流等實驗發(fā)現(xiàn)，HCC中GOT2的降低，介導(dǎo)了谷氨酰胺代謝重編程，轉(zhuǎn)向合成還原性谷胱甘肽（GSH），通過抵抗HCC進展中活性氧（ROS）損傷，維持腫瘤細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路從而促進了HCC的惡性進展。與此同時，GOT2沉默增強了HCC谷氨酰胺依賴及谷氨酰胺酶抑制劑（CB-839）的敏感性，通過體內(nèi)外實驗及LIMOR數(shù)據(jù)庫證實GOT2沉默促進了HCC的CB-839治療反應(yīng)性。因此，GOT2有望成為HCC診斷和治療的新靶點。

2022年7月27日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院余德才教授團隊，在著名期刊Cancer Research上在線發(fā)表最新研究成果“GOT2 silencing promotes reprogramming of glutamine metabolism and sensitizes hepatocellular carcinoma to glutaminase inhibitors”。這是該團隊在肝臟腫瘤代謝方向上的又一獨立性研究成果。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院余德才教授為通訊作者，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院李運政博士、黎兵華博士為該論文的共同第一作者。

【研究成果二】腫瘤Inflamed分型預(yù)測免疫治療療效

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫檢查點阻斷（ICB）療法，改變了腫瘤的治療模式，但臨床上只有部分患者對PD-1/PD-L1抑制劑治療有應(yīng)答。如何篩選預(yù)測免疫檢查點抑制劑療效的生物標記物是臨床上亟需解決的難題，也是是當(dāng)前研究的熱點。2022年2月，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院團隊在Gut（IF=31.793）上發(fā)表論文，提出根據(jù)免疫浸潤情況可以將肝癌分為Inflamed class和non-inflamed class兩種亞型，其中Inflamed class可能是免疫治療的潛在目標人群（DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325918）。   

在亞洲肝癌人群中存在Inflamed class，且Inflamed class與PD1治療療效相關(guān)

在泛腫瘤中Inflamed class與PD1治療療效相關(guān)

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院余德才教授團隊通過轉(zhuǎn)錄組測序（n=41），在亞洲肝癌人群中驗證了Inflamed class可以預(yù)測肝癌患者PD1抑制劑治療的療效，并進一步證實該結(jié)論可以推廣到泛腫瘤。該研究結(jié)果以研究性letter的形式發(fā)表于同刊，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院博士后黎兵華為第一作者，余德才教授為通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金青年和面上項目的資助。

參考資料：https://med.nju.edu.cn/e9/7c/c10653a584060/page.htm