幽門螺旋桿菌是一種能引發(fā)慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的革蘭氏陰性菌，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將幽門螺旋桿菌列為I類致癌因子。全球約50%以上的人口感染了幽門螺旋桿菌，中國(guó)感染人數(shù)超過(guò)6億。目前，治療幽門螺旋桿菌感染的手段主要是將抗生素和質(zhì)子泵抑制劑結(jié)合使用的三聯(lián)或四聯(lián)療法。但幽門螺旋桿菌耐藥性和復(fù)感染性的增高，使得通過(guò)抗生素去除幽門螺旋桿菌感染的效果逐漸下降，有些欠發(fā)達(dá)地區(qū)治療失敗率高達(dá)20%。WHO于2017年將幽門螺旋桿菌列為12種超級(jí)耐藥菌之一。幽門螺旋桿菌疫苗開(kāi)發(fā)一直是研究的熱點(diǎn)，但至今尚無(wú)上市疫苗用于預(yù)防和治療幽門螺旋桿菌感染。幽門螺旋桿菌脂多糖核心糖鏈結(jié)構(gòu)相對(duì)保守，不同血清型的脂多糖核心結(jié)構(gòu)非常相似，可用于針對(duì)多種血清型的廣譜性糖結(jié)合疫苗的開(kāi)發(fā)。

尹健教授團(tuán)隊(duì)一直致力于通過(guò)化學(xué)合成驅(qū)動(dòng)糖疫苗的研究與創(chuàng)制，已完成多種重要致病菌糖鏈抗原的合成及免疫活性研究（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3120；Chem. Eur. J., 2018, 24, 2868；Chem. Commun., 2020, 56, 344；Front. Chem., 2020, 8, 258；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 13362;Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20529），尤其在幽門螺旋桿菌糖鏈抗原的合成及活性研究中，取得了一系列重要進(jìn)展，先后完成幽門螺旋桿菌外核心八糖、O2血清型O-抗原六糖、O6血清型O-抗原十三糖的化學(xué)合成及抗原性研究（Chem. Eur. J., 2018, 24, 2868；Chem. Commun., 2020, 56, 344；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 13362）。在此基礎(chǔ)上，以幽門螺旋桿菌脂多糖的高立體位阻核心十一糖作為目標(biāo)分子開(kāi)展化學(xué)合成研究。通過(guò)優(yōu)選的正交保護(hù)策略，解決了糖基供體與受體活性匹配的問(wèn)題；結(jié)合?；h(yuǎn)程參與效應(yīng)和溶劑效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)中a-葡萄糖苷鍵的高立體選擇性構(gòu)建；經(jīng)多次組裝序列優(yōu)化，克服了高碳糖和支鏈結(jié)構(gòu)的高立體位阻，采用線性[2 + (1 + (3 + (1 + (1 + 3))))]合成策略，實(shí)現(xiàn)了幽門螺旋桿菌脂多糖核心十一糖的首次全合成，為其他高空間位阻復(fù)雜糖鏈的合成提供了有價(jià)值的參考。在此基礎(chǔ)上，該課題組合成了磷酸化內(nèi)核心三糖、a-1,6-葡萄三糖等糖鏈片段，利用糖芯片技術(shù)開(kāi)展了糖鏈抗原性分析。發(fā)現(xiàn)a-1,6-葡萄三糖與多數(shù)幽門螺旋桿菌感染者血清具有較強(qiáng)結(jié)合作用，是核心十一糖的重要抗原表位；磷酸化內(nèi)核心三糖與感染者血清結(jié)合的數(shù)量及強(qiáng)度均明顯高于無(wú)磷酸的內(nèi)核心三糖，表明磷酸基團(tuán)是核心十一糖的重要特異結(jié)構(gòu)。本研究為幽門螺旋桿菌糖結(jié)合疫苗的開(kāi)發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)。

尹健教授為論文的通訊作者，江南大學(xué)博士后鄒小鵬為論文第一作者，胡靜副教授為論文的共同第一作者。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（22077052, 21877052, 22177041, 21907039, 22107037），江蘇省自然科學(xué)基金（BK20190575）的資助。研究團(tuán)隊(duì)特別感謝江南大學(xué)食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧小紅老師、南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院楊曉亮副教授、江南大學(xué)生物工程學(xué)院劉海麗老師對(duì)本研究的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c03068

參考資料：http://biotech.jiangnan.edu.cn/info/1021/10992.htm