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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有α-手性中心的羰基骨架廣泛存在于各類生物活性分子中，因此對(duì)于此類骨架的構(gòu)建一直是有機(jī)合成的長期目標(biāo)（Figure 1A）。烯醇化物的α-烷基化反應(yīng)是構(gòu)建此類化合物最為直接的方法。目前，Evans、Myers等團(tuán)隊(duì)通過使用化學(xué)計(jì)量的手性輔助劑，實(shí)現(xiàn)了羰基衍生物的非對(duì)映立體選擇性α-烷基化反應(yīng)（Figure 1B）。然而，通過使用手性催化劑實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性α-烷基化反應(yīng)仍有待進(jìn)一步的研究。此外，對(duì)于不對(duì)稱催化α-烷基化反應(yīng)，主要集中于一些特定的底物。近日，加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種鎳催化酰胺與非活化烷基親電試劑的催化對(duì)映選擇性α-烷基化反應(yīng)，合成了一系列含有α-手性中心的酰胺衍生物，涉及外消旋Reformatsky試劑的形成過程（Figure 1C）。同時(shí)，通過后期衍生化實(shí)驗(yàn)，可獲得一系列具有價(jià)值的手性化合物

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最初，作者采用外消旋Reformatsky試劑作為親核試劑，在Method A條件下與烷基碘進(jìn)行反應(yīng)，合成了一系列手性α-烷基化產(chǎn)物。隨后，作者采用酰胺為底物，通過去質(zhì)子化生成相應(yīng)Reformatsky試劑，再經(jīng)原位鎳催化的不對(duì)稱α-烷基化反應(yīng)，可通過一鍋法，以相似的收率和對(duì)映選擇性獲得手性α-烷基化產(chǎn)物。同時(shí)，在對(duì)底物范圍擴(kuò)展時(shí)發(fā)現(xiàn)（Figure 2A），當(dāng)酰胺底物R¹為各種烷基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1-9，收率為33-92%，ee為71-94%。其中，對(duì)于氮雜環(huán)丁烷帶有手性中心的底物，反應(yīng)的立體化學(xué)不受影響，如產(chǎn)物8和9。其次，一系列非活化的烷基碘底物，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10-23，收率為38-88%，ee為90-94%。其中，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠獲得與小試相似的結(jié)果，如10。此外，合成的手性α-烷基化產(chǎn)物可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為一系列對(duì)映體富集的化合物，如羧酸、醇、醛、酮和胺的衍生物（Figure 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 3）。首先，通過對(duì)外消旋有機(jī)鋅親核試劑Zn-2的晶體學(xué)分析揭示了固態(tài)二聚羰基-橋接的C-金屬化結(jié)構(gòu)（Figure 3A）。二聚體Reformatsky試劑是異手性（heterochiral）的，具有手性中心碳的C2-C3-C4、C2-C3-Zn1和C4-C3-Zn1鍵角范圍為106°-115°。同時(shí)，通過NMR對(duì)Reformatsky試劑的研究發(fā)現(xiàn)，Zn-2的結(jié)構(gòu)與C-金屬化結(jié)構(gòu)一致，與O-結(jié)合的鋅烯醇化物不一致。在紅外光譜中，Zn-2在1597 cm^-1處具有明顯的吸收峰，歸因于羰基的C=O拉伸。其次，通過紫外-可見光譜發(fā)現(xiàn)，Ni_C是偶聯(lián)反應(yīng)過程中催化劑的靜止?fàn)顟B(tài)（Figure 3B）。同時(shí)，UV-vis光譜顯示λmax = 449 nm，作者認(rèn)為鎳(II)配合物可能是造成這種吸光度的原因。因此，作者合成了鎳(II)配合物（Figure 3C）。Ni_A經(jīng)LiHMDS處理，可獲得98%收率的Ni_B，并且顯示出不同于催化偶聯(lián)的UV-vis光譜，但與使用一當(dāng)量Reformatsky試劑Zn-2與Ni_A反應(yīng)時(shí)生成的光譜基本相同，從而表明在催化開始時(shí)通過Zn-2對(duì)Ni_A的去質(zhì)子化形成了Ni_B。Ni_B可進(jìn)一步反應(yīng)，生成Ni_C^Et和Ni_C^OMe配合物。這兩種烷基鎳(II)配合物的紫外可見光譜與催化偶聯(lián)的光譜非常相似，并與這種配合物在反應(yīng)過程中處于催化劑的靜止?fàn)顟B(tài)是一致的。同時(shí)，作者還對(duì)Ni_C^OMe配合物進(jìn)行了相關(guān)的X-射線晶體結(jié)構(gòu)分析。通過¹H NMR對(duì)Ni_C^Et的分析表明，在α-碳上存在兩種差向異構(gòu)體，比例為4:1。NOESY實(shí)驗(yàn)表明，主要的非對(duì)映異構(gòu)體有利于在α-碳上形成S構(gòu)型。此外，非對(duì)映異構(gòu)體（S與R）可相互轉(zhuǎn)化，可使差向異構(gòu)體的混合物（4:1）以高對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的α-烷基化產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4A）。首先，NiBr₂·glyme、L*和Reformatsky試劑反應(yīng)生成Ni_C，這是鎳在催化偶聯(lián)過程中的靜止?fàn)顟B(tài)。鎳(I)金屬自由基Ni_E從親電試劑（R-X）中攫取一個(gè)鹵原子，得到烷基自由基（R?）和Ni_B（可與Reformatsky試劑反應(yīng)生成Ni_C）。烷基自由基R?與Ni_C偶聯(lián)，生成二烷基鎳-(III)配合物Ni_D。Ni_D經(jīng)還原消除，可生成對(duì)映體富集的α-烷基化產(chǎn)物并再生鎳(I)配合物Ni_E。

其次，當(dāng)使用了Ni_C^Et作為催化劑的對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，Ni_C^Et和Reformatsky試劑之間的有機(jī)基團(tuán)交換相對(duì)于Ni_C^Et形成碳-碳鍵的速率，并未迅速發(fā)生（Figure 4B）。在Ni_C^Et與烷基親電試劑的反應(yīng)體系中加入Ni_E^cod時(shí)，反應(yīng)的收率明顯提高，表明Ni_E^cod配合物可促進(jìn)碳碳鍵的形成（Figure 4C）。此外，當(dāng)使用6-碘庚烯與Reformatsky試劑的反應(yīng)，進(jìn)一步證明了反應(yīng)形成了有機(jī)自由基中間體R?（Figure 4D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種使用手性鎳催化劑，實(shí)現(xiàn)了外消旋Reformatsky試劑與非活化烷基親電試劑的對(duì)映匯聚性偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列含有α-手性中心的酰胺衍生物。同時(shí)，使用酰胺底物，通過一鍋法也可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)手性產(chǎn)物的合成。同時(shí)，該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性，且通過后期衍生化實(shí)驗(yàn)可獲得一系列具有價(jià)值的手性化合物（對(duì)映選擇性不受影響）。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及烷基鎳(II)靜止?fàn)顟B(tài)關(guān)鍵中間體的形成。