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圖1. 多環(huán)螺吲哚啉的構(gòu)建（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

多環(huán)吲哚骨架廣泛存在于具有重要生物活性的天然產(chǎn)物中，在過(guò)去的幾十年中引起了科學(xué)界的極大關(guān)注。在天然產(chǎn)物中，共有250多種天然生物堿具有共同的五環(huán)aspidosperma母核。如deoxoapodine、kopsifoline D和melotenine A，含有多個(gè)季碳中心和四取代烯烴片段，由于其獨(dú)特的多環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的合成挑戰(zhàn)以及潛在的成藥性，引起了合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的極大興趣（圖1a）。2016年，唐勇院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)了色胺衍生的乙烯基磺酰胺與亞甲基丙二酸酯的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，可快速構(gòu)建四環(huán)螺二氫吲哚骨架（圖1b）。雖然環(huán)化具有易于放大、高選擇性和高收率等優(yōu)點(diǎn)，但僅限于應(yīng)用于上述天然產(chǎn)物的全合成：1）C19的立體構(gòu)型與天然產(chǎn)物C19的立體構(gòu)型不一致；2) C5位點(diǎn)沒(méi)有取代基，這通常需要高度官能團(tuán)化才能進(jìn)一步用于合成。為了解決這些問(wèn)題，作者嘗試了直接增加烯烴底物取代基的試驗(yàn)，但沒(méi)有成功，這可能是由于空間位阻烯烴中結(jié)構(gòu)剛性的增加使得分子內(nèi)關(guān)環(huán)變得非常困難。在本文中，作者開發(fā)了一種新的有效方法，通過(guò)基于聯(lián)烯酰胺的串聯(lián)環(huán)化構(gòu)建此類天然產(chǎn)物的核心骨架，從而實(shí)現(xiàn)了三種重要天然產(chǎn)物(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D和(±)-melotenine A的發(fā)散全合成（圖1c）。

長(zhǎng)期以來(lái)，聯(lián)烯酰胺一直是有機(jī)合成中功能強(qiáng)大且用途廣泛的合成砌塊，作者設(shè)想將聯(lián)烯酰胺片段引入色胺衍生物中，利用聯(lián)烯酰胺結(jié)構(gòu)單元較小的空間位阻和豐富的官能團(tuán)來(lái)解決上述問(wèn)題。與假設(shè)一致，當(dāng)色胺衍生的聯(lián)烯酰胺（1a）與亞甲基丙二酸二甲酯（2a）反應(yīng)時(shí)，在四氫呋喃中使用Cu(OTf)₂作為催化劑，最初以38%的收率得到所需的[2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物，同時(shí)伴隨著22%的副產(chǎn)物4a。最后發(fā)現(xiàn)In(OTf)₃為最佳催化劑，反應(yīng)1小時(shí)后，以87%的分離收率和>99:1 dr非?？斓靥峁2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物，同時(shí)具有>99:1 Z/E選擇性。3a和3a'的相對(duì)構(gòu)型由單晶X-射線衍射實(shí)驗(yàn)確定（圖2）。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者考察了該方法對(duì)多種吲哚衍生物的通用性和實(shí)用性（圖3）。2a與一系列帶有鹵素取代基的吲哚聯(lián)烯酰胺（如吲哚不同位置的氟、氯和溴）反應(yīng)順利進(jìn)行，得到相應(yīng)的產(chǎn)物3b-3l，收率71-90%，立體選擇性優(yōu)異（>99:1dr和>99:1 Z/E）。5-位和7-位上的給電子取代基（如甲基和甲氧基）也是可以兼容的，相應(yīng)產(chǎn)物3m-3p的產(chǎn)率為76-87%，具有>99:1 dr和>99:1 Z/E選擇性。用N-Bn基團(tuán)代替N-PMB基團(tuán)，反應(yīng)的產(chǎn)率和立體選擇性均保持。接下來(lái)，作者考察了聯(lián)烯酰胺的范圍。多種官能團(tuán)如烷基、芳基、碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)具有良好的耐受性。用H原子改變聯(lián)烯酰胺的Me取代基，反應(yīng)進(jìn)行得比Me-聯(lián)烯酰胺底物稍慢，5 h后以82%的收率得到所需產(chǎn)物3r，且不影響反應(yīng)的非對(duì)映選擇性。聯(lián)烯酰胺上帶有單取代基如環(huán)丙基和苯基的底物，分別以90%的收率和61%的收率順利得到所需的產(chǎn)物3s和3t，并具有出色的立體選擇性（>99:1 dr 和>99:1 Z/E）。二取代的聯(lián)烯酰胺，如二甲基和環(huán)戊烷基底物，均能以>99:1 dr的良好收率有效地提供所需的產(chǎn)物3u和3v。增加環(huán)尺寸，以及在對(duì)位安裝雜原子，以67-79%的收率得到產(chǎn)物3w-3y，并具有出色的非對(duì)映選擇性(>99:1 dr)。此外，產(chǎn)物3a (12.9 g)、3q (5.2 g)和3r (5.1 g)的放大實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明了其合成效用。

圖3. 底物范圍（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

借助該實(shí)用性方法，作者接著探索了deoxoapodine和kopsifoline D的全合成（圖4）。由市售色胺衍生兩步（92%產(chǎn)率）的化合物5很容易以94%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為具有OTBS官能團(tuán)的相應(yīng)炔丙基磺酰胺7。接下來(lái)，通過(guò)一鍋法原位生成聯(lián)烯酰胺、然后進(jìn)行串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化序列，以72%的收率(8.2 g)提供具有優(yōu)異立體選擇性的四環(huán)二氫吲哚3z。然后用LiCl/DMSO將其中一個(gè)酯基團(tuán)脫羧，再將羥基脫保護(hù)，兩步得到8，產(chǎn)率為90%。8用DDQ氧化形成Claisen重排的前體9。以原乙酸三甲酯為溶劑，對(duì)苯二酚為催化劑，在200 ^oC下進(jìn)行Claisen重排反應(yīng)生成產(chǎn)物10，產(chǎn)率88%，為單一非對(duì)映異構(gòu)體，高效實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵的季碳中心的構(gòu)建。然后脫除N-Ts基團(tuán)，再對(duì)得到的11進(jìn)行N-烯丙基化，隨后在Hoveyda-Grubbs II催化劑存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)復(fù)分解(RCM)反應(yīng)得到deoxoapodine和kopsifoline D (12)的關(guān)鍵骨架，產(chǎn)率為81%，并可克級(jí)(1.4 g)規(guī)模制備。通過(guò)制備型高效液相色譜法(HPLC)對(duì)12進(jìn)行對(duì)映體拆分，分別得到(-)-12和(+)-12，DIBAL-H選擇性還原酯基得到中間體(-)-13和(+)-13。最后，從市售色胺出發(fā)，總共經(jīng)14步完成了(-)-deoxoapodine的全合成，總產(chǎn)率為10.3%。而天然產(chǎn)物的對(duì)映異構(gòu)體[(+)-deoxoapodine]也是經(jīng)14步完成全合成，總產(chǎn)率為10.6%，兩者均通過(guò)金(I)催化烯烴與醇的加成關(guān)上了四氫呋喃環(huán)。同時(shí)，從市售色胺出發(fā)，經(jīng)14步也實(shí)現(xiàn)了(-)-kopsifoline D的全合成，總產(chǎn)率為6.6%，其對(duì)映異構(gòu)體也是經(jīng)14步完成，總產(chǎn)率為5.7%，最后一步都是在KO^tBu 和TsCl存在下通過(guò)親核取代構(gòu)建了七元環(huán)。

圖4. deoxoapodine和kopsifoline D的全合成（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Melotenine A是從Melodinus tenuicaudatus中分離得到的吲哚類生物堿。其抑制人類癌細(xì)胞系的有效生物活性以及極具挑戰(zhàn)性的6/5/5/6/7五環(huán)系統(tǒng)的獨(dú)特骨架，吸引了作者將串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化反應(yīng)應(yīng)用于該分子的全合成（圖5）。首先，作者設(shè)計(jì)了一種新的底物，二取代聯(lián)烯酰胺1aa，在In(NTf₂)₃存在下，以85%的收率（7.8 g）提供了相應(yīng)的[2+2+2]環(huán)化產(chǎn)物3aa，具有> 99:1 dr 和2.3:1 Z/E選擇性。Z/E選擇性的顯著降低可能歸因于在亞甲基丙二酸酯共軛加成過(guò)程中兩個(gè)聯(lián)烯酰胺取代基的區(qū)分能力差。目前的方法為在高度擁擠的多環(huán)體系中構(gòu)建四取代烯烴提供了一種有效的方法，通過(guò)脫羧將3aa轉(zhuǎn)化為15，然后通過(guò) Pd/C加氫去除PMB基團(tuán)，并用DDQ氧化構(gòu)建C-C雙鍵，以2步58%的收率得到16。通過(guò)用TBAF除去TBDPS基團(tuán)得到18，其單晶實(shí)驗(yàn)證實(shí)了16的結(jié)構(gòu)。在一鍋法中，16用Na/Naphthalene體系處理以去除Ts基團(tuán)，然后不需純化進(jìn)行N-烯丙基化，再原位添加TBAF得到化合物17。17經(jīng)Appel反應(yīng)得到相應(yīng)的高烯丙基溴化物，在堿性條件下消除，順利得到RCM前體。在沒(méi)有純化的情況下，在Hoveyda-Grubbs II催化劑的存在下獲得了獨(dú)特的二氫氮雜環(huán)，最終通過(guò)12步完成了(±)-melotenine A的全合成，從市售色胺出發(fā)總產(chǎn)率為7.3%。

圖5. (±)-melotenine A的全合成（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

唐勇院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種簡(jiǎn)潔高效的方法來(lái)構(gòu)建具有3個(gè)連續(xù)手性中心的六氫咔唑骨架。在銦(III)催化劑存在下，色胺衍生的聯(lián)烯酰胺與亞甲基丙二酸二甲酯的串聯(lián)[2+2+2]環(huán)化反應(yīng)在溫和條件下順利進(jìn)行，以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率提供了各種帶有螺季碳手性中心的四環(huán)二氫吲哚（27個(gè)實(shí)例）(61-90%)，具有出色的立體選擇性 (>99:1 dr, >99:1 Z/E)。該反應(yīng)提供了一種有效的一步合成具有功能化C5位點(diǎn)的四環(huán)aspidosperma母核，并可進(jìn)行各種合成轉(zhuǎn)化，還可以以克級(jí)規(guī)模進(jìn)行，這使得從色胺出發(fā)，12-14步內(nèi)就能實(shí)現(xiàn)(-)-deoxoapodine、(+)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D、(+)-kopsifoline D和(±)-melotenine A的發(fā)散全合成。