在合成官能團(tuán)化的芳烴中，芳烴選擇性的C–H活化一直都具有挑戰(zhàn)性。在已知的合成策略中，使用雜原子導(dǎo)向策略可以精準(zhǔn)實現(xiàn)芳烴的鄰位、間位、甚至是對位的官能團(tuán)化。然而，對于不含有其他官能團(tuán)的烷基芳烴，由于其烷基只有極弱的導(dǎo)向能力，導(dǎo)致選擇性的C–H活化十分困難，反應(yīng)一般得到多種混合產(chǎn)物。當(dāng)然也有一些例外，如對稱的二烷基取代芳烴，會在立體位阻較小的位置引入官能團(tuán)，還有一些單取代烷基芳烴，也有報道稱可以選擇性地實現(xiàn)間位或?qū)ξ籆–H活化。
圖1.烷基芳烴的C–H活化模式（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）如圖1所示，非官能團(tuán)化的烷基芳烴通常是由親電試劑或過渡金屬活化，得到鄰位取代的產(chǎn)物收率低于67%。在圖1A中，烷基的親電取代反應(yīng)通常得到鄰對位取代的混合物，因為該反應(yīng)的區(qū)域選擇性一般是由電子效應(yīng)控制的。對比而言，過渡金屬參與的烷基芳烴C–H活化反應(yīng)一般得到間位和對位取代的產(chǎn)物，且通常比例為2:1，說明空間位阻較小的C–H鍵更容易被金屬活化（圖1B）。在之前的研究中，這類反應(yīng)中鄰位的區(qū)域性幾乎都不超過58%。在本文中，作者使用簡單的銥配合物，實現(xiàn)了烷基芳烴的選擇性鄰位C–H活化，而反應(yīng)成功的關(guān)鍵就在于他們發(fā)現(xiàn)一種稀有的銥配合物，使得烷基可以作為一個有效的導(dǎo)向基團(tuán)（圖1C）。
圖2. 銥參與的烷基芳烴鄰位C–H氧化加成反應(yīng)研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）在之前的工作（Chem. Commun.2021, 57, 7894–7897）中，作者利用金屬銥配合物Cp*Ir(η4-methylarene)（Cp*為五甲基環(huán)戊二烯基）實現(xiàn)了甲基芳烴的芐位C–H活化?；诖耍诒疚难芯恐?，他們繼續(xù)使用配合物Cp*Ir(η4-alkylarene) 1，計劃將反應(yīng)底物拓展到其他一級和二級烷基取代的芳烴，卻意外地得到了一系列區(qū)域選擇性與之前工作不同的鄰位C–H活化產(chǎn)物（圖2）。異丙基苯配合物1a與PMe3在正己烷中100 °C加熱條件下完全轉(zhuǎn)化為鄰位C–H氧化加成的產(chǎn)物——芳基銥氫化物2a。當(dāng)使用更大位阻的PPh3配體時，對應(yīng)的配合物產(chǎn)物2a-Ph收率為67%，結(jié)構(gòu)也通過單晶衍射分析確認(rèn)。另外，反應(yīng)不加入配體時會得到多種復(fù)雜的產(chǎn)物。隨后，作者將一系列烷基芳烴銥配合物1a-n與PMe3進(jìn)行反應(yīng)，以考察芳烴上取代基對其C–H鍵氧化加成的區(qū)域選擇性的影響。如圖2C所示，多種銥配合物都能以較高的收率得到（87-99%）。通過對比產(chǎn)物2a-e（二級烷基取代基）與2f-e（一級烷基取代基）發(fā)現(xiàn)一些規(guī)律：烷基取代基級數(shù)越大，鄰位的選擇性越高。有一個例外就是取代基較大的新戊基苯（21，一級烷基取代基），最終以91%的鄰位選擇性得到目標(biāo)銥配合物。相較而言，取代基最小的甲苯卻無法得到鄰位C–H活化產(chǎn)物，而是得到芐位C–H活化的氫化物2k。顯然，該反應(yīng)鄰位選擇性的規(guī)律是，二級烷基 >一級烷基 >> 甲基，與經(jīng)典的烷基芳烴的親電取代反應(yīng)及已知的烷基芳烴C–H氧化加成進(jìn)行對比（圖1A和B）可以發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)呈現(xiàn)的選擇性完全不同。以對異丙基甲苯所得到的產(chǎn)物2m為例，該反應(yīng)芳環(huán)上的C–H氧化加成只發(fā)生在位阻更大的異丙基的鄰位，而沒有得到甲基鄰位金屬化的產(chǎn)物。
圖3. 反應(yīng)機(jī)理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）為了解釋該反應(yīng)反常的區(qū)域選擇性，作者選用配合物1l在氘代環(huán)己烷-d12中對該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究。動力學(xué)KIE實驗（1H NMR）研究表明，該反應(yīng)對于底物1l為一級，對于配體PMe3為零級，同時該實驗還說明產(chǎn)物與氘代溶劑之間不存在H/D交換（圖3A）。隨后，作者分別研究配合物1l和芳環(huán)被氘代的配合物1l-d4的初始反應(yīng)速率，結(jié)果表明鄰位的C–H鍵并沒有參與反應(yīng)的決速步（圖3B）。另外，作者在研究氘代底物1l-d4還發(fā)現(xiàn)出乎意料的結(jié)果：被取代的芳環(huán)上的D并沒有轉(zhuǎn)移到中心金屬銥上，核磁分析表明金屬銥的配體是H而不是D，而D被轉(zhuǎn)移到異丙基的兩個甲基上。作者認(rèn)為，此結(jié)果可能是由配體D與兩個甲基之間的分子內(nèi)H/D重新分配導(dǎo)致的，并且該重新分配過程發(fā)生在反應(yīng)的某一中間體。
圖4. 反應(yīng)機(jī)理研究（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）隨后，作者根據(jù)銥配合物1l鄰位選擇性的實驗結(jié)果提出了可能的反應(yīng)歷程，并對其進(jìn)行了計算。圖4中path 1 展示了能量最低的反應(yīng)途徑：反應(yīng)首先由1l生成η2-芳烴中間體3，隨后異丙基上芐位的H發(fā)生C–H鍵氧化加成，所得到的η3-芐基氫配合物4經(jīng)過銥插入到鄰位C–H從而異構(gòu)化為環(huán)銥中間體5，其芐位的C–H快速消除形成配位不飽和的芳基氫物種6，繼續(xù)與PMe3配體配位從而得到了最終產(chǎn)物2l。作者認(rèn)為，由于生成4個中間體的能量相近，無法判斷反應(yīng)的決速步，只能從上述KIE實驗確定中間體4所發(fā)生的芳環(huán)C–H氧化加成不是反應(yīng)的決速步。另一方面，該機(jī)理研究解釋了銥η3-芳烴配合物進(jìn)行選擇性的鄰位C–H活化的原因：反應(yīng)從動力學(xué)和熱力學(xué)上都有利于芳環(huán)鄰位的C–H活化，不利于競爭反應(yīng)芐位的C–H活化，并且，芳環(huán)鄰位的C–H活化從動力學(xué)上有利歸因于烷基特殊的導(dǎo)向作用。配位的烷基芳烴底物通過最初的芐位C–H活化從而將金屬銥綁定在鄰位，從而促進(jìn)后續(xù)鄰位C–H鍵氧化加成得到中間體5。從圖4A中還可以看出，經(jīng)歷兩次C–H鍵氧化加成的能壘（path 1）比直接的鄰位C–H鍵氧化加成（path 2）要低。另一方面，底物1l的鄰位C–H活化在熱力學(xué)上比競爭的芐位C–H活化更有優(yōu)勢（圖4，path 3），與之前甲基芳烴得到芐位金屬化產(chǎn)物的結(jié)果對比可以發(fā)現(xiàn)，芳烴上烷基取代基級數(shù)越高，形成的芐基金屬配合物中間體越不穩(wěn)定，就越有利于生成芳基鄰位C–H活化產(chǎn)物。最后，對于圖3C中氘代實驗的結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)歷程進(jìn)行解釋。他們認(rèn)為，氘代配合物2l-d4經(jīng)由圖4A中path 1得到氘代中間體6-iso-d4和6-d4，初步計算表明，這兩個中間體之間存在平衡，可能是通過兩個五元環(huán)銥物種8-iso-d4和8-d4，即在該過程中產(chǎn)生了H/D重新分配。總之，Alexey G. Sergeev課題組采用概念上的新方法，實現(xiàn)了不含導(dǎo)向基的烷基芳烴的選擇性鄰位C–H活化，各類一級和二級烷基取代的芳烴均能以優(yōu)良的選擇性得到鄰位C–H活化產(chǎn)物。作者證明了烷基取代基超越金屬介導(dǎo)的C–H活化對位阻最小的芳烴C–H鍵的典型偏好的能力是由銥瞬時插入芐基C–H鍵引起的，這使得銥?zāi)軌蚩焖俨迦氲洁徫籆–H鍵，然后通過還原消除再生芐基C–H鍵。更大的烷基取代基增加了鄰位選擇性。所描述的化學(xué)方法在概念上代表了現(xiàn)有芳基C–H活化方法的新替代方案。另外，如何將該策略從化學(xué)計量的C–H活化反應(yīng)轉(zhuǎn)移到催化量的C–H官能團(tuán)化反應(yīng)依然具有挑戰(zhàn)性，也需要進(jìn)一步擴(kuò)大反應(yīng)底物范圍，提高反應(yīng)的選擇性。如何設(shè)計合理的催化循環(huán)，可以由烷基芳烴直接生成關(guān)鍵的不飽和η2-烷基芳烴銥中間體，并且在C–H官能團(tuán)化后能再次生成該中間體，也是該反應(yīng)的未來研究方向。
文獻(xiàn)詳情：
Antony P. Y. Chan, Martin Jakoobi, Chenxu Wang, Robert T. O’Neill, Gu?lsevim S. S. Aydin, Nathan Halcovitch, Roman Boulatov, and Alexey G. Sergeev*.Selective ortho-C?H Activation in Arenes without Functional Groups. J. Am. Chem. Soc.2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c04621
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