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JACS：Asnovolins及相關(guān)螺環(huán)混源萜類的不對稱全合成

來源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng)      2022-07-18
導(dǎo)讀：近日，基于對螺環(huán)混源萜類天然產(chǎn)物的生源合成的研究（Figure 2），波士頓大學(xué)的John A. Porco, Jr.教授課題組利用鋰-碘交換促進(jìn)的偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟成功實現(xiàn)了Asnovolins及相關(guān)螺環(huán)混源萜類的全合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05366）。
混源萜類化合物是一類雜合的源于萜類化合物的天然產(chǎn)物，而螺環(huán)混源萜類作為其中最獨特的存在，因其獨特的螺環(huán)骨架及萜烯和聚酮片段的高氧化態(tài)而受到了眾多有機(jī)化學(xué)家的廣泛關(guān)注。Chermesins A-D和Asnovolins A-F是分別由王斌貴團(tuán)隊和Tomoo Hosoe團(tuán)隊于2016年從兩種不同的真菌中分離得到的螺環(huán)混源萜類天然產(chǎn)物，其中chermesin B (2)具有優(yōu)異的抗菌活性，而asnovolin E (3) 可抑制新生兒真皮成纖維細(xì)胞纖連蛋白的表達(dá)（Figure 1A）。2018年，Liu等人分離出fusariumins A (6) 和 fusariumins B，前者對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有很強(qiáng)的抗菌活性（MIC = 6.3 μg/mL）。從結(jié)構(gòu)上看，C1'位季碳中心、螺環(huán)手性中心、熱不穩(wěn)定的C12甲基和全取代二烯酮或環(huán)己酮使得螺環(huán)混源萜類的合成極具挑戰(zhàn)性（Figure 1D）。盡管化學(xué)家對混源萜類化合物的生物合成進(jìn)行了詳細(xì)的研究(Figure 1E)，但關(guān)于它們的化學(xué)合成的研究卻鮮有報道。

基于對螺環(huán)混源萜類天然產(chǎn)物的生源合成的研究（Figure 2），波士頓大學(xué)的John A. Porco, Jr.教授課題組利用鋰-碘交換促進(jìn)的偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟成功實現(xiàn)了Asnovolins及相關(guān)螺環(huán)混源萜類的全合成。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05366）。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
asnovolin A（19）的逆合成分析（Figure 3）：
基于先前提出的合成思路，作者提出假設(shè)：asnovolin A（19）可從關(guān)鍵中間體20通過后期D環(huán)官能團(tuán)化得到，而中間體20可由羥基烯酮21通過關(guān)鍵的氧雜Michael加成反應(yīng)獲得，中間體21則由雙環(huán)烯酮22和環(huán)己酮新戊基碘23經(jīng)偶聯(lián)得到。其中，雙環(huán)烯酮22由商業(yè)可得的(R)-香芹酮經(jīng)六步反應(yīng)得到，化合物25可由順芷醛和Rawal二烯經(jīng)不對稱D-A環(huán)加成反應(yīng)得到，再經(jīng)多步修飾得到環(huán)己酮新戊基碘23。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
關(guān)鍵螺環(huán)骨架的構(gòu)建（Scheme 1）：
羥基烯酮26經(jīng)“一鍋法”三氟甲磺?；?SN2以兩步72%的產(chǎn)率得到化合物27；27經(jīng)Luche還原以定量的產(chǎn)率得到單一非對映異構(gòu)體烯丙醇23；其再經(jīng)過正丁基鋰和叔丁基鋰促進(jìn)的Li-I交換實現(xiàn)與化合物22的偶聯(lián)，并以83%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物28，并經(jīng)MnO2氧化促進(jìn)的串聯(lián)烯丙基氧化/氧雜Michael加成以良好的產(chǎn)率得到螺環(huán)化合物20，作為關(guān)鍵的中間體片段。接下來，作者希望通過對化合物20中三取代雙鍵的立體選擇性還原實現(xiàn)C12甲基手性中心的構(gòu)建，但DFT模型和NOESY實驗結(jié)果表明，乙烯基甲基和C6'亞甲基在空間上比較接近，且烯烴兩面的空間環(huán)境非常相似。因此，作者猜想如果β-面發(fā)生氫化，所得平伏甲基可能與C6'亞甲基發(fā)生空間相互作用。作者嘗試通過H2還原雙鍵，但反應(yīng)并不發(fā)生。于是作者另辟蹊徑，利用Fe-催化的HAT還原能以優(yōu)異的產(chǎn)率（>88%）得到單一非對映異構(gòu)體還原產(chǎn)物29。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在上述研究中，HAT還原能夠立體選擇性還原雙鍵而對C6'亞甲基的立體化學(xué)沒有影響引起了作者的興趣，因此，作者利用氘代實驗對其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 2）。結(jié)果顯示，當(dāng)用PhSiD3替換PhSiH3時，僅有C7位直立H發(fā)生氘代，且氘代率為100%；當(dāng)用EtOD為溶劑時，C5′位47%的H發(fā)生氘代，說明C-H提取可能發(fā)生在羰基α-位H而不是C6'亞甲基處；同時使用PhSiD3和EtOD時，C6'亞甲基仍不發(fā)生氘代。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
五種Asnovolin天然產(chǎn)物的匯聚式合成（Scheme 3）：
完成關(guān)鍵螺環(huán)骨架的構(gòu)建后，化合物29在IBX氧化條件下發(fā)生去飽和化，以72%的產(chǎn)率得到烯酮32，其中4 ?分子篩和Na2HPO4能夠防止縮醛水解；化合物32經(jīng)CAN/I2處理，以84%的產(chǎn)率引入碘得到化合物33；再經(jīng)Pd-催化的Suzuki偶聯(lián)以95%的產(chǎn)率得到甲基化產(chǎn)物31。接著，作者嘗試再次利用IBX將化合物31去飽和化，但反應(yīng)幾乎不發(fā)生，多番嘗試后，發(fā)現(xiàn)苯亞硒酸酐能夠?qū)⒒衔?/span>31去飽和化，再經(jīng)酸水解縮醛以86%的產(chǎn)率得到chermesin B (2)。此外，化合物31經(jīng)KHMDS處理以94%的產(chǎn)率得到酰基化產(chǎn)物34，經(jīng)縮醛水解以77%的產(chǎn)率得到asnovolin J (35)，化合物35再經(jīng)Sc(OTf)3促進(jìn)的Baeyer-Villiger氧化能以76%的產(chǎn)率得到asnovolin A (19)，而通過p-TsOH促進(jìn)的內(nèi)酯水解能夠?qū)⒒衔?/span>19以41%轉(zhuǎn)化成asnovolin E (3)。除此之外，化合物34經(jīng)“一鍋法”去飽和化/水解以兩步84%的產(chǎn)率得到化合物36，但C3羰基的立體選擇性還原具有挑戰(zhàn)性，作者發(fā)現(xiàn)大位阻還原劑L-Selectride和LiAlH(t-Bu)(i-Bu)2雖能夠有效還原C3羰基，但產(chǎn)物為非對映異構(gòu)體混合物（1.5:1 dr），說明缺電子二烯酮的C5′-C6′雙鍵不適用于活潑金屬氫化物，經(jīng)多次嘗試后發(fā)現(xiàn)通過原位生成(i-PrO)2AlCl促進(jìn)的Meerwein-Ponndorf-Verley還原能以69%的產(chǎn)率得到構(gòu)型正確的還原產(chǎn)物simplicissin (1)。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者認(rèn)為這種高反應(yīng)活性但條件溫和的還原方法具有顯著的化學(xué)選擇性和立體選擇性，可能能夠應(yīng)用于其他天然產(chǎn)物全合成中。作者對其反應(yīng)機(jī)理提出了假設(shè)（Figure 5），認(rèn)為從β-面通過六元過渡態(tài)TS3向C3酮的分子內(nèi)轉(zhuǎn)移氫是更有利的，其中鋁與遠(yuǎn)離偕二甲基、異丙基及甲基的羰基孤對電子發(fā)生螯合，而從α-面還原可能會受到異丙基與C1-H、C5-H、C7'-Me和螺環(huán)間的空間相互作用的影響，因此不太有利。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：波士頓大學(xué)的John A. Porco, Jr.教授課題組利用鋰-碘交換促進(jìn)的偶聯(lián)反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，以商業(yè)可得的化合物為起始物料成功實現(xiàn)了Asnovolins及相關(guān)螺環(huán)混源萜類的全合成，所開發(fā)的方法能夠獲得用于生物學(xué)研究的各種螺環(huán)混源萜類似物。通過這種方法獲得各種低氧化態(tài)的螺環(huán)混源萜類化合物為使用化學(xué)和化學(xué)酶促合成高度氧化的螺環(huán)混源萜類化合物（如新煙曲霉素）提供了堅實的基礎(chǔ)。

文獻(xiàn)詳情：

Feng Yang and John A. Porco Jr.*.Unified, Asymmetric Total Synthesis of the Asnovolins and Related Spiromeroterpenoids: A Fragment Coupling Approach.J. Am. Chem. Soc.2022.http://doi.org/10.1021/jacs.2c05366 

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