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JACS：羰基化合物與硫葉立德的直接立體發(fā)散性烯基化反應(yīng)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-07-10
導(dǎo)讀：近日，奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種立體發(fā)散性羰基烯基化反應(yīng)，其中使用硫脲鎓葉立德（thiouronium ylides）作為烯基化試劑。同時，通過該策略可將醛轉(zhuǎn)化為Z-烯烴，而N-Ts取代的亞胺可轉(zhuǎn)化為E-烯烴，具有高立體選擇性、廣泛底物范圍等特點。此外，作者還通過相關(guān)的理論計算和實驗研究，進(jìn)一步闡明了反應(yīng)的機(jī)理。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c05637
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
烯烴是天然產(chǎn)物和工業(yè)化學(xué)品中最普遍的官能團(tuán)之一。目前，化學(xué)家們已開發(fā)出多種烯基化的方法，但仍缺乏一種通用的合成策略。其中，Wittig烯基化反應(yīng)是一種常用的合成策略，涉及磷葉立德與醛或酮的加成生成氧雜膦（oxaphosphetane），然后進(jìn)行環(huán)化生成烯烴和氧化膦（Figure 1A）。值得注意的是，對于硫葉立德反應(yīng)（Corey-Chaykovsky反應(yīng)）涉及不同的反應(yīng)途徑，即形成中間體甜菜堿，并通過取代锍基團(tuán)形成環(huán)氧化物（Figure 1A）。對于此類反應(yīng)的差異性主要在于硫原子的較低親氧性、锍基團(tuán)更好的離去基團(tuán)能力以及動力學(xué)因素。近日，奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種立體發(fā)散性羰基烯基化反應(yīng)，其中使用硫脲鎓葉立德作為烯基化試劑（Figure 1B）。其中，可將醛轉(zhuǎn)化為Z-烯烴，而N-Ts取代的亞胺可轉(zhuǎn)化為E-烯烴，具有高立體選擇性、廣泛底物范圍等特點。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，Maulide課題組報道了一種硫脲鹽與醇反應(yīng)生成硫醚的策略（無需使用硫醇底物）。其中，通過形成穩(wěn)定的尿素（C=O）以代替不太穩(wěn)定的硫脲（C=S）衍生物，是反應(yīng)合理的熱力學(xué)驅(qū)動力。作者推測，硫脲鎓葉立德與羰基化合物的反應(yīng)在熱力學(xué)上也可能偏向于形成尿素副產(chǎn)物，因此有利于烯基化過程，類似于Wittig反應(yīng)。1976-1978年，Burgess課題組報道了硫脲鎓化合物的合成，并初步評估了它們與醛的反應(yīng)性。其中，1與苯甲醛反應(yīng)，可生成環(huán)氧化物3和烯烴產(chǎn)物2a的混合物（比例為1:1）（Figure 2A）。因此，作者探究了1與2-萘醛和苯甲醛的反應(yīng)性，但僅獲得具有低E/Z選擇性烯烴2，且未觀察到環(huán)氧化物的生成（Figure 2B）。相反，環(huán)硫化物4是反應(yīng)的主要副產(chǎn)物。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的立體選擇性和反應(yīng)性，并抑制環(huán)硫化物副產(chǎn)物的生成，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)以5c（硫脲鎓）與萘醛作為底物，BTMG（2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍）作為堿，在THF溶劑中-78 oC下反應(yīng)，可以92%的收率得到Z-烯烴產(chǎn)物2b。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。首先，一系列芳基醛、雜芳基醛等，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a和2c-2i，收率為49-95%。同時，二茂鐵甲醛也是合適的底物（2j）。脂肪醛也與體系兼容，獲得相應(yīng)Z-烯烴產(chǎn)物2k-2q，收率為48-76%。其中，N-Boc-D-苯丙氨酸的敏感手性中心在反應(yīng)中也未發(fā)生外消旋，并以99%ee生成產(chǎn)物2n（100% es）。其次，一系列烯醛底物，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)Z-烯烴產(chǎn)物2r-2u，收率為62-84%。值得注意的是，該策略還可用于復(fù)雜生物分子的后期衍生化實驗，如2v與2w。此外，具有不同取代的硫脲鎓底物，同樣可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2x-2z，收率為83-85%。同時，克級規(guī)模實驗，可獲得88%收率的產(chǎn)物2b。值得注意的是，上述所有的例子均具有出色的立體選擇性（Z/E > 20:1）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以N-Ts取代的亞胺為底物時，反應(yīng)可獲得相反構(gòu)型的E-烯烴產(chǎn)物（Figure 4）。首先，一系列N-Ts取代的亞胺，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的E-烯烴產(chǎn)物6a-6h，收率為49-86%。其次，具有不同取代基的硫脲鎓葉立德，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的E-烯烴產(chǎn)物6i-6p，收率為40-75%。值得注意的是，上述所有的例子均具有出色的立體選擇性（E/Z > 20:1）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 5）。早期，Burgess課題組提出了一種quasi-Wittig反應(yīng)機(jī)理，涉及中間體7的形成（Figure 5A）。然而，由于硫脲S-氧化物8的生成，作者認(rèn)為中間體7的存在不太可能。相反，反應(yīng)觀察到尿素副產(chǎn)物、元素硫和環(huán)硫化物4b的生成（Figure 5B）。因此，作者將環(huán)硫化物4b作為合成烯烴2b的中間體。事實上，使用DBU或BTMG處理非對映體純環(huán)硫化物4b時，可獲得立體專一性烯烴產(chǎn)物2b。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的DFT計算（Figure 6）。研究表明，Z-選擇性烯基化涉及syn-環(huán)硫化物的形成，而E-選擇性烯基化涉及anti-環(huán)硫化物的形成，脫硫機(jī)理是立體專一的。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時，計算結(jié)果表明，通過BTMG從環(huán)硫化物anti-4a或syn-4a中脫除硫原子以選擇性地生成相應(yīng)的烯烴，在熱力學(xué)上是可行的（Figure 7）。隨著烯烴的形成，同時也生成BMTG-硫加合物14（initiation）。隨后，脫硫步驟將通過迭代的S-S鍵形成BTMG-多硫加合物15（growth phase）。計算表明，從加合物15中釋放S2來終止生長期在動力學(xué)和熱力學(xué)上都是不利的。相反，從加合物15中釋放S8來終止生長期有利于BTMG的再生（termination）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide課題組報道了一種立體發(fā)散性羰基烯基化反應(yīng)，其中使用硫脲鎓葉立德作為烯基化試劑。同時，通過該策略可將醛轉(zhuǎn)化為Z-烯烴，而N-Ts取代的亞胺可轉(zhuǎn)化為E-烯烴，具有高立體選擇性、廣泛底物范圍等特點。此外，通過理論計算和實驗研究表明，反應(yīng)的關(guān)鍵之處在于選擇性環(huán)硫化物的生成，同時也闡明堿在多米諾脫硫過程中的作用。

文獻(xiàn)詳情：

Direct Stereodivergent Olefination of Carbonyl Compounds with Sulfur Ylides

Jérémy Merad, Phillip S. Grant, Tobias Stopka, Juliette Sabbatani, Ricardo Meyrelles, Alexander Preinfalk, Ján Matyasovsky, Boris Maryasin, Leticia González, and Nuno Maulide*

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