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抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是將小分子細(xì)胞毒性藥物共價(jià)偶聯(lián)物到抗體上形成的復(fù)合物，利用抗體特異性達(dá)到小分子藥物靶向遞送，實(shí)現(xiàn)腫瘤的選擇性殺傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，將小分子藥物定量偶聯(lián)到抗體的特定位點(diǎn)所形成定點(diǎn)ADC藥物具有更好的治療指數(shù)，逐漸成為ADC藥物領(lǐng)域研發(fā)的重點(diǎn)。但由于抗體復(fù)雜的氨基酸組成，通過化學(xué)手段定點(diǎn)偶聯(lián)小分子藥物一直充滿挑戰(zhàn)。其中，配體導(dǎo)向的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)是一種潛在的方法，但冗余的配體難以釋放或復(fù)雜的釋放過程限制了該技術(shù)在定點(diǎn)ADC藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

研究團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了天然抗體曲妥珠單抗的“一步”定點(diǎn)疊氮化、生物素化以及多種小分子藥物等不同形式的功能性分子修飾，均特異性地偶聯(lián)2分子化合物。高分辨質(zhì)譜、質(zhì)譜組學(xué)分析等分析手段均證明小分子修飾特異性地發(fā)生在抗體Fc區(qū)域的K248位（通用命名位點(diǎn)），具有極高的位點(diǎn)選擇性。同時(shí)，該技術(shù)也同樣適用于利妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗等IgG1抗體，帕尼單抗等IgG2抗體、納武利尤單抗等IgG4抗體，具有很好的底物普適性。

隨后，團(tuán)隊(duì)基于曲妥珠單抗制備了4種具有不同藥物連接子的“一步法”定點(diǎn)ADC化合物，以及3種基于生物正交反應(yīng)的“兩步法”定點(diǎn)ADC化合物，并對(duì)其進(jìn)行了初步的藥學(xué)評(píng)價(jià)。所有的ADC化合物均具有很好的結(jié)構(gòu)均一性（DAR=2）、很強(qiáng)的體外腫瘤細(xì)胞抑制活性（＜0.1 nM）及極低的細(xì)胞毒性（≥1000 nM）。同時(shí)，相比隨機(jī)偶聯(lián)制備的陽性ADC化合物（DAR≈3.3），利用該技術(shù)獲得的多個(gè)定點(diǎn)ADC化合物雖然具有更低的載藥量（DAR=2），但顯示出更強(qiáng)的體內(nèi)腫瘤抑制活性。

綜上所述，該研究團(tuán)隊(duì)通過設(shè)計(jì)新穎的酰化試劑及對(duì)配體結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了天然抗體特定位點(diǎn)賴氨酸的“一步”、“無痕”定點(diǎn)定量修飾。該技術(shù)首次通過化學(xué)手段實(shí)現(xiàn)了定點(diǎn)ADC化合物的高效、均一制備，無需進(jìn)行抗體的工程化改造，不依賴生物正交反應(yīng)，且兼容多樣化的底物結(jié)構(gòu)和抗體類型，為定點(diǎn)ADC藥物研發(fā)提供了重要的技術(shù)方法。

上海藥物所黃蔚研究員與唐峰副研究員為論文通訊作者，上海藥物所博士研究生曾悅為論文第一作者。該論文還得到了來自上海藥物所周虎研究員、黃河研究員、刁星星研究員在小分子修飾位點(diǎn)鑒定方面的大力支持和幫助。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院特別研究助理項(xiàng)目、上海市揚(yáng)帆計(jì)劃、上海市科技重大項(xiàng)目、杭州創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目及臨港實(shí)驗(yàn)室的基金支持。

圖1. 新技術(shù)“一步”實(shí)現(xiàn)天然抗體的多樣化細(xì)胞毒分子修飾

圖2. 基于該技術(shù)的定點(diǎn)ADC藥物體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204132