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蘭州大學(xué)梁永民與劉雪原課題組Angew:首例釕催化立體和位點選擇性C-H鍵的糖基化反應(yīng)

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2022-06-16
導(dǎo)讀:近日,蘭州大學(xué)梁永民教授與劉雪原教授課題組報道了一種釕催化高度立體和位點選擇性ortho-和meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng),合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。同時,該策略底物范圍廣泛,各種N-雜環(huán)導(dǎo)向基團(tuán)均與體系兼容。機(jī)理研究表明,ortho-CAr-H鍵的糖基化可能涉及關(guān)鍵的氧化加成/還原消除過程,meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng)是通過σ-活化策略進(jìn)行的。此外,DFT計算表明,空間位阻導(dǎo)致meta-CAr-H鍵糖基化具有高立體選擇性。文章鏈接DOI:10.1002/anie.202205656

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

C-糖苷類化合物在生物化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域中具有重要應(yīng)用,如具有廣譜抗病毒活性的吡唑霉素和針對II型糖尿病的SGLT2抑制劑達(dá)格列凈(Scheme 1a)。同時,糖苷骨架的修飾是調(diào)節(jié)相關(guān)藥物分子活性的有效方法。近年來,芳基糖苷的合成已取得了重大進(jìn)展。其中,過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)是合成一系列芳基C-糖苷的常用方法。特別是,過渡金屬催化C-H鍵的直接官能團(tuán)化反應(yīng)是合成復(fù)雜糖苷的高效策略。2019年,陳弓與何剛團(tuán)隊首次報道了以8-氨基喹啉(AQ)為輔助基團(tuán)的鈀催化ortho-C-H鍵的糖基化反應(yīng)。2020年,梁永民、陳弓等課題組分別開發(fā)了一種Pd/NBE催化體系,從而實現(xiàn)了碘苯的ortho-C-H鍵的糖基化反應(yīng)。此外,也有文獻(xiàn)報道了其他關(guān)于鈀或銥催化ortho-C-H鍵糖基化反應(yīng)的例子(Scheme 1b)。盡管ortho-C-H鍵的糖基化反已取得一定地進(jìn)展,但meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng)仍有待進(jìn)一步的探索。

芳烴位點選擇性C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)一直是一個具有挑戰(zhàn)性的課題,而傳統(tǒng)方法幾乎完全取決于取代基的電子效應(yīng),從而導(dǎo)致底物范圍有限。最近,過渡金屬催化芳烴meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)是一種新型的策略。2012年,余金權(quán)課題組首次報道了使用基于氰基的導(dǎo)向基團(tuán)實現(xiàn)了meta-CAr-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。隨后,導(dǎo)向基團(tuán)的范圍擴(kuò)展到8-硝基喹啉、聯(lián)苯嘧啶、羧酸衍生物等。同時,Pd/NBE催化體系也是合成間位取代芳烴的有效方法。2000年,Lautens課題組首次使用膦配體來解決體系的兼容性問題。最近,通過將非共價相互作用和過渡金屬催化相結(jié)合,也實現(xiàn)了芳烴間位官能團(tuán)化反應(yīng)。Hartwig課題組開發(fā)了一種基于空間控制的策略,用于meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。此外,F(xiàn)rost、Ackermann等課題組通過使用廉價金屬釕催化劑經(jīng)σ-鍵活化策略,從而實現(xiàn)了一系列芳烴meta-C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)。在此,蘭州大學(xué)梁永民與劉雪原課題組報道了首例釕催化高度立體和位點選擇性ortho-meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng),合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

首先,作者以2-苯基吡啶1a與糖基氯供體2a作為模型底物,進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選(Table S1)。當(dāng)以[RuCl2(p-cymene)]2作為催化劑,Na2CO3作為堿,AgOAc與NaHCO3作為添加劑,在甲苯溶劑中反應(yīng),能以72%的收率獲得鄰位糖基化產(chǎn)物3a(Conditions A)。當(dāng)以[RuCl2(p-cymene)]2作為催化劑,Cs2CO3作為堿,AgOAc與Na2CO3作為添加劑,在1,4-二氧六環(huán)溶劑中反應(yīng),能以52%的收率獲得間位糖基化產(chǎn)物4a(Conditions B)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后,作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展(Scheme 2)。首先,在Conditions A條件下,具有不同電性取代的苯基吡啶底物,均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3a-3j,收率為38-86%。苯基吡唑衍生物,也是合適的底物,獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3k-3l,收率為51-73%。各種吡啶取代的雜環(huán)和芳香環(huán),均與體系兼容,獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3m-3p,收率為21-67%。其次,具有不同保護(hù)基的甘露糖苷氯,均可與2-苯基吡啶順利發(fā)生反應(yīng),獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3q-3t,收率為41-52%。具有不同取代基的α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯,也是合適的底物,獲得相應(yīng)的鄰位糖基化產(chǎn)物3u-3w,收率為40-50%。此外,在Conditions B條件下,具有不同電性取代的苯基吡啶底物,均可順利反應(yīng),獲得相應(yīng)的間位糖基化產(chǎn)物4a-4f,收率為25-64%。同時,N-取代的6-苯基嘌呤,也與體系兼容,獲得27%收率的間位糖基化產(chǎn)物4h。當(dāng)使用苯基嘧啶作為底物時,可同時獲得單取代間位糖基化產(chǎn)物4i(28%收率)和雙取代間位糖基化產(chǎn)物4j(44%收率)。其次,具有不同保護(hù)基的α-甘露糖基氯、α-葡萄糖基氯、α-鼠李糖基氯和α-呋喃核糖基氯,均可與2-苯基吡啶順利發(fā)生反應(yīng),獲得相應(yīng)的間位糖基化產(chǎn)物4k-4s,收率為29-54%。值得注意的是,上述所有過程均具有出色的立體選擇性,即α/β> 20:1或β/α > 20:1。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

緊接著,作者發(fā)現(xiàn),3a可在二巰基乙烷和三氟化硼乙醚條件下進(jìn)行脫保護(hù),可獲得含有多個游離羥基的糖苷5,收率為63%(Scheme 3)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理,作者進(jìn)行了相關(guān)的實驗研究(Scheme 4)。首先,[D5]-1a2a在Conditions A或B條件下反應(yīng)時,產(chǎn)物[Dn]-3a[Dn]-4a的鄰位存在明顯的D/H置換,從而表明ortho-C-H環(huán)釕化(cycloruthenization)步驟的可行性和可逆性(Scheme 4a)。其次,1a[D5]-1a的分子間動力學(xué)實驗表明,ortho-C-H鍵的斷裂在ortho-或meta-CAr-H鍵的糖苷化反應(yīng)中與動力學(xué)上不相關(guān)(Scheme 4b)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

此外,當(dāng)使用氯代環(huán)戊烷6作為底物(代替氯糖),在Conditions A或B下進(jìn)行反應(yīng)時,未能生成目標(biāo)產(chǎn)物,從而表明C-H鍵的糖基化和烷基化反應(yīng)是不同的(Scheme 5a)。同時,1a、2a7在Conditions A條件下反應(yīng),可獲得60%收率的鄰位糖基化產(chǎn)物3a以及少量的閉環(huán)產(chǎn)物8?;谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻(xiàn)的查閱,ortho-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng)涉及C-H鍵的環(huán)釕化、氧化加成和還原消除的過程。1a2a7在Conditions B條件下反應(yīng),可獲得38%收率的間位糖基化產(chǎn)物4a以及28%收率的閉環(huán)產(chǎn)物8,從而表明自由基和碳正離子都可能參與該反應(yīng)(Scheme 5b)。然而,通過DFT計算表明,meta-CAr-H鍵糖基化反應(yīng)通過σ-活化策略進(jìn)行,涉及自由基的過程(Scheme 5c)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

最后,作者通過DFT計算,進(jìn)一步驗證了meta-CAr-H鍵糖基化反應(yīng)的機(jī)理以及立體選擇性的起源(Scheme 6)。

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(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.

總結(jié):蘭州大學(xué)梁永民與劉雪原課題組報道了一種釕催化高度立體選擇性ortho-meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng),合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷衍生物。同時,該策略底物范圍廣泛,各種N-雜環(huán)導(dǎo)向基團(tuán)均與體系兼容。機(jī)理研究表明,ortho-CAr-H鍵的糖基化可能涉及關(guān)鍵的氧化加成/還原消除過程,meta-CAr-H鍵的糖基化反應(yīng)是通過σ-活化策略進(jìn)行。此外,DFT計算表明,空間位阻導(dǎo)致meta-CAr-H鍵糖基化具有高立體選擇性。

參考資料:https://mp.weixin.qq.com/s/h4MWJT_xYZoQOqUK37rIRA




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