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該論文發(fā)展了一種醌二亞胺與吲哚的阻轉(zhuǎn)選擇性1,6-加成新反應(yīng)，制備了一系列含C-N手性軸的新穎氨基吲哚類(lèi)分子。理論計(jì)算研究揭示了反應(yīng)的機(jī)理，細(xì)胞毒性測(cè)試發(fā)現(xiàn)這類(lèi)吲哚衍生物具有抗腫瘤活性。

手性吲哚衍生物在天然產(chǎn)物合成、藥物研發(fā)和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要的用途。這類(lèi)分子的現(xiàn)有合成研究主要集中在不對(duì)稱(chēng)催化傅-克烷基化和芳基化反應(yīng)，用于制備相應(yīng)的中心手性和C-C軸手性吲哚衍生物。相比之下，受限于較低的構(gòu)型穩(wěn)定性，含C-N手性軸氨基吲哚分子的制備仍是研究難題。對(duì)此，鐘芳銳教授團(tuán)隊(duì)在前期關(guān)于醌類(lèi)化合物不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)的研究基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)對(duì)苯醌二亞胺在手性質(zhì)子酸催化下能與吲哚發(fā)生1,6-共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)模式與醌類(lèi)化合物的經(jīng)典1,4-加成顯著不同，醌二亞胺充當(dāng)了一種高親電性的胺化試劑，而非已知的芳基化試劑。基于這一發(fā)現(xiàn)，鐘芳銳團(tuán)隊(duì)通過(guò)選擇合適的手性磷酸催化劑，首次發(fā)展了阻轉(zhuǎn)選擇性的醌二亞胺1,6-加成反應(yīng)，合成了一系列軸手性3-氨基吲哚類(lèi)分子，催化劑用量低至千分之一，產(chǎn)物的光學(xué)純度高達(dá)98%。

圖1 不對(duì)稱(chēng)催化構(gòu)建C-N軸手性氨基吲哚衍生物

廖榮臻教授團(tuán)隊(duì)對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了理論計(jì)算研究。結(jié)合自由基捕捉、自由基鐘、EPR譜等控制實(shí)驗(yàn)，基于密度泛函理論模擬結(jié)果，提出上述1,6-共軛加成是通過(guò)離子型反應(yīng)路徑進(jìn)行。此外，與1,4-加成反應(yīng)的過(guò)渡態(tài)和中間體能壘及其福井指數(shù)和軌道權(quán)重福井指數(shù)對(duì)比，該反應(yīng)高度專(zhuān)一的1.6加成選擇性主要源自于醌二亞胺氮原子顯著的親電性以及過(guò)渡態(tài)和中間體較高的芳香性。

圖2 DFT理論計(jì)算解釋反應(yīng)的區(qū)域選擇性

鑒于眾多吲哚衍生物往往表現(xiàn)出顯著的生物活性，研究團(tuán)隊(duì)還測(cè)試了所合成的軸手性3-氨基吲哚的抗腫瘤活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，其中三個(gè)化合物對(duì)于Hela細(xì)胞的IC50（半抑制濃度）值達(dá)到20μM左右，在相同條件下甚至優(yōu)于臨床上常用的抗癌藥物伊立替康（irinotecan）和氟尿嘧啶（5-fluorouracil），表明這類(lèi)新穎的軸手性3-氨基吲哚衍生物在藥物研發(fā)中有重要的應(yīng)用前景。

我校為論文的唯一完成單位，鐘芳銳教授和廖榮臻教授是論文的共同通訊作者。生物活性測(cè)試由吳鈺周教授團(tuán)隊(duì)合作完成。該論文第一作者為化學(xué)與化工學(xué)院2018級(jí)碩士研究生秦京陽(yáng)（目前在CSC獎(jiǎng)學(xué)金資助下于德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)攻讀博士學(xué)位）。創(chuàng)新研究院2021級(jí)博士研究生周彤和化學(xué)與化工學(xué)院2019級(jí)碩士研究生周太平為論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0903500）、國(guó)家自然科學(xué)基金（21602067）和湖北科技創(chuàng)新重大專(zhuān)項(xiàng)（2019ACA125）資助。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202205159

參考資料：http://chem.hust.edu.cn/info/1053/9865.htm