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曼尼希反應(yīng)是合成化學(xué)中制備手性胺的重要方法之一。該策略的特點(diǎn)是使用烯醇類化合物對(duì)亞胺或原位產(chǎn)生的亞胺物種進(jìn)行親核加成反應(yīng)。然而，盡管芳基亞胺化合物在該反應(yīng)中得到了非常廣泛的研究，但乙烯基亞胺仍尚未在該轉(zhuǎn)化中得到應(yīng)用。同時(shí)，乙烯基亞胺的使用在合成手性烯丙基胺結(jié)構(gòu)單元中具有非常大的潛力。造成這種現(xiàn)象的主要原因是由于乙烯基亞胺在進(jìn)行加成過(guò)程時(shí)存在Mannich反應(yīng)和Michael加成反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)。使用聯(lián)烯酰胺在Br?nsted酸條件下作為乙烯基亞胺等價(jià)物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)以合成Mannich類產(chǎn)物吸引了部分化學(xué)家的研究興趣，并實(shí)現(xiàn)了其較高的立體選擇性控制。然而，目前為止，從同一底物出發(fā)同時(shí)獲得順式和反式產(chǎn)物的非對(duì)映異構(gòu)體仍然是難以解決的挑戰(zhàn)性課題之一。

圖1. 聯(lián)烯酰胺的對(duì)映選擇性曼尼希型偶聯(lián)反應(yīng)（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

首先，作者使用聯(lián)烯酰胺1a與亞胺酯2a作為模型底物對(duì)Pd/Cu共催化體系進(jìn)行了條件篩選，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a(0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), (S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%), (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%), 三乙胺 (180 mol%) 在5^oC下以環(huán)戊基甲基醚 (CPME) 作為溶劑時(shí)為最優(yōu)的反應(yīng)條件。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用(S,Sp)-L1代替(R,Rp)-L1配體時(shí)仍能以>99%的ee值得到另一非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

隨后，作者選用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 與 (R,Rp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化劑組合對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展。亞胺酯的R²為甲基且R¹為乙基、異丙基或內(nèi)酯時(shí)，能以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物，且具有>20:1的非對(duì)映選擇性和>99%的ee值。當(dāng)R¹為甲基，R²基團(tuán)為乙基、丙基或正丁基時(shí)反應(yīng)依然具有優(yōu)異的立體選擇性。同時(shí)，R²取代基的官能團(tuán)耐受性同樣廣泛，常見(jiàn)官能團(tuán)如：烯烴、甲硫基、氨基、酯基或苯基均能順利進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。需要指出的是，當(dāng)亞胺酯的碳鏈為2或3個(gè)碳單位時(shí)，產(chǎn)物在酸性處理過(guò)程中會(huì)進(jìn)行環(huán)化而生成手性內(nèi)酰胺產(chǎn)物。此外，甘氨酸衍生的醛亞胺酯同樣能以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍拓展（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

緊接著，作者選用(S)-L13-Pd(allyl)Cl (4 mol%) 與 (S,Sp)-L1-Cu(CH₃CN)₄PF₆ (5 mol%) 的催化劑組合對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了非對(duì)映選擇性發(fā)散合成。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用上述催化劑組合時(shí)能夠成功制備多種具有順式構(gòu)型的Mannich類產(chǎn)物，并具有與反式結(jié)構(gòu)相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率和對(duì)映選擇性。同時(shí)，作者通過(guò)單晶衍射分析明確表征了兩種非對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。

圖4. 非對(duì)映發(fā)散性合成（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

為了進(jìn)一步表明該方法的立體發(fā)散性，作者進(jìn)行了四種不同催化劑組合催化的聯(lián)烯酰胺和亞胺酯的偶聯(lián)反應(yīng)：(S)-L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu，(R)- L13-Pd/(S,Sp)-L1-Cu, (S)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu, 和 (R)-L13-Pd/(R,Rp)-L1-Cu。通過(guò)這種方式成功獲得了相應(yīng)偶聯(lián)產(chǎn)物的所有四種立體異構(gòu)體：(2S,3R)、(2S,3S)、(2R,3R) 和 (2R,3S)，且具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性（>99% ee）。

圖5. 立體發(fā)散式合成四種異構(gòu)體（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

隨后，作者對(duì)產(chǎn)物3s進(jìn)行了對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)，并分別進(jìn)行了烯烴的氫化、烯烴的復(fù)分解以及環(huán)化反應(yīng)，以此驗(yàn)證了產(chǎn)物的潛在應(yīng)用性。

圖6. 產(chǎn)物衍生化（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

作者進(jìn)一步使用產(chǎn)物3i作為底物，并進(jìn)行多步轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)了阿片受體激動(dòng)劑(-)-U-50488的全合成，展示了該方法在全合成以及藥物合成中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖7. (-)-U-50488的全合成（圖片來(lái)源：Chem Catal.）

最后，作者提出的可能的機(jī)理為：首先亞胺酯與陽(yáng)離子LbCu(I)配位，然后與Et₃N發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)，并與Et₃NH⁺一起形成葉立德中間體A，隨后在 LaPd(0) 的作用下，聯(lián)烯酰胺與Et₃NH⁺反應(yīng)生成烯丙基-Pd物種B，兩種中間體進(jìn)一步進(jìn)行親電試劑和親核試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)生成產(chǎn)物3。作者提出，由于親核試劑A和親電試劑B分別由Cu和Pd上的手性配體控制，因此能夠?qū)崿F(xiàn)立體發(fā)散的C-C鍵形成。

圖8. 提出的反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Chem Catalysis）

總結(jié)：

南開大學(xué)資偉偉團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用Pd/Cu共催化體系成功實(shí)現(xiàn)了聯(lián)烯酰胺與亞胺酯的不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，并以立體發(fā)散式制備了全四種異構(gòu)體的Mannich類產(chǎn)物。這種協(xié)同催化策略的開發(fā)對(duì)于新型立體發(fā)散式Mannich型偶聯(lián)反應(yīng)開發(fā)具有指導(dǎo)作用。

Chem Catalysis簡(jiǎn)介：

Chem Catalysis是Cell Press細(xì)胞出版社旗下新刊，同時(shí)也是Cell Press推出的第一本聚焦催化領(lǐng)域全方向的?？?，首期于2021年6月正式發(fā)布。Chem Catalysis作為一份月刊，旨在發(fā)表關(guān)于基礎(chǔ)催化和應(yīng)用催化的創(chuàng)新研究，為化學(xué)、化學(xué)工程和相關(guān)領(lǐng)域的研究人員提供一個(gè)傳播和推廣工作的平臺(tái)，現(xiàn)任主編為Ilaria Cianchetta博士。

參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/kQRKztwV9mUtsbKBpvczKw