在過(guò)去的幾十年里,化學(xué)家們已從三尖杉屬里分離報(bào)道了70多種三尖杉屬二萜類化合物(Cephalotaxus diterpenoids1-9,圖1),這些天然產(chǎn)物大多具有獨(dú)特的環(huán)系和良好的生物活性。在結(jié)構(gòu)上,這些天然產(chǎn)物包括三尖杉屬C20二萜類化合物(如MannolideC(9))、三尖杉屬C19環(huán)庚三烯酮類(如Harringtonolide(7)和Fortunolide A(8))、其它三尖杉屬C19降二萜類化合物(如Cephanolide A(5)和Cephanolide C(6)),以及C18二降二萜類化合物(如Cephanolide A-C(1-3))。
圖1. 代表性的三尖杉屬二萜類天然產(chǎn)物(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)
2017年,岳建民院士團(tuán)隊(duì)從Cephalotaxus sinensis中分離出四種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的三尖杉屬二萜類Cephanolide A-D(1-4)。Cephanolide A-C(1-3)是A環(huán)-收縮的三尖杉屬C18二降二萜,Cephanolide D(4)是一種A環(huán)收縮的降二萜。這四種天然產(chǎn)物是迄今為止發(fā)現(xiàn)的含苯環(huán)三尖杉屬二萜的所有同源物,可能是從抗腫瘤三尖杉屬環(huán)庚三烯酮類化合物中生物合成衍生的:三尖杉屬環(huán)庚三烯酮(如Fortunolide A(8))中的環(huán)庚三烯酮部分的電環(huán)化產(chǎn)生含有環(huán)丙酮的中間體,隨后經(jīng)歷Baeyer-Villiger型氧化和水解以提供苯環(huán)單元。
由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和良好的生物活性,三尖杉屬二萜類Cephanolides A-D吸引了眾多的合成化學(xué)家對(duì)其進(jìn)行合成研究,其中,中國(guó)的化學(xué)家包括陜西師范大學(xué)的趙玉明課題組、華東師范大學(xué)的高栓虎課題組、復(fù)旦大學(xué)的蔡泉課題組以及北京大學(xué)的楊震課題組等都在該領(lǐng)域做出了卓越的貢獻(xiàn),展示了精彩的化學(xué)(圖2)。
圖2. 已報(bào)道的Cephanolides A-D的合成工作(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)
翟宏斌課題組長(zhǎng)期致力于三尖杉屬二萜類化合物的合成,已完成C20二萜類Mannolide C(9)和C19環(huán)庚三烯酮Harringtonolide(7)的不對(duì)稱全合成。由于Cephanolides A-D(1-4)都有一個(gè)共同的6-6-5-6四碳環(huán)骨架,其中嵌入了一個(gè)橋接的δ-內(nèi)酯,但具有不同的氧化態(tài),實(shí)現(xiàn)全合成的關(guān)鍵在于高效構(gòu)建四環(huán)核心。作者認(rèn)為Cephanolides A-D的四環(huán)核心應(yīng)該可以從鹵代烯炔I通過(guò)鈀催化的部分分子間串聯(lián)反應(yīng)序列獲得。串聯(lián)反應(yīng)過(guò)程始于I的氧化加成,然后是分子內(nèi)碳鈀化形成三環(huán)物種II。II優(yōu)先與末端炔烴(如果后者比I更具反應(yīng)性)反應(yīng)生成III,它可以進(jìn)行6-endo-trig碳鈀化(形成IV)或6π-電環(huán)化(形成V)以提供所需的苯衍生物VI(圖3A)。
圖3. 關(guān)鍵的串聯(lián)反應(yīng)及逆合成分析(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)
Cephanolides A-D (1-4)的逆合成分析如圖3B所示。所有四種目標(biāo)分子都應(yīng)該可以通過(guò)對(duì)共同四環(huán)核心20的后期氧化和內(nèi)酯化來(lái)獲得。化合物20可以從溴烯炔21和末端炔烴22通過(guò)上述串聯(lián)反應(yīng)序列生成。21可通過(guò)烯酮24的烷基化獲得,烯酮24可以從25通過(guò)官能團(tuán)互變(FGI)合成。6-6順式稠環(huán)可以通過(guò)Danesefsky二烯(26)與手性不飽和酯27的Diels-Alder環(huán)加成獲得。
具體合成路線如下:用異丁酸酐?;阎氖中韵┍?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">27以形成二酯28(圖4)。Danishefsky二烯(26)與親二烯體28的分子間Diels-Alder反應(yīng)在180 °C無(wú)溶劑下順利進(jìn)行,在用K2CO3和MeOH脫酰后得到具有高非對(duì)映選擇性(dr >20:1)的順式雙環(huán)片段25。28中的異丁?;鶎?duì)該反應(yīng)的非對(duì)映選擇性至關(guān)重要。DMP氧化醇25,以93%的產(chǎn)率生成二酮29。在對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行廣泛篩選后,二酮29 在與水合肼(1 eq.)在甲醇中回流時(shí)轉(zhuǎn)化為單腙,再和三溴化吡啶鎓反應(yīng)以中等產(chǎn)率獲得溴代烯烴24。24在C1處與1-碘代-2-丁炔發(fā)生立體選擇性單烷基化,值得一提的是,在用相應(yīng)的溴化物取代碘化物23或在沒(méi)有三乙基硼烷的情況下,不可避免地產(chǎn)生雙烷基化副產(chǎn)物。接下來(lái),單烷基化產(chǎn)物30中C1的構(gòu)型通過(guò)連續(xù)的烯醇硅醚形成、TBAF去硅基化時(shí)立體選擇性質(zhì)子化而有效地翻轉(zhuǎn)。
圖4. Cephanolides A-D的全合成(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)
有了溴烯炔21,作者將注意力轉(zhuǎn)向了關(guān)鍵的鈀催化的分子間串聯(lián)反應(yīng)序列以組裝四環(huán)骨架。當(dāng)使用三甲基硅基乙炔作為雙碳源并以Pd(PPh3)2Cl2作為催化劑時(shí),以60%的收率獲得了四環(huán)20d。進(jìn)一步篩選反應(yīng)條件,當(dāng)21與22e在Pd(PPh3)2Cl2和Et3N的存在下在DMF中100 °C下反應(yīng)6 h時(shí)觀察到最佳結(jié)果。該反應(yīng)也可以克級(jí)規(guī)模進(jìn)行,產(chǎn)率沒(méi)有明顯損失。
圖5. 串聯(lián)反應(yīng)的條件篩選(圖片來(lái)源:J. Am. Chem. Soc.)
在CuBr存在下,烯酮20d和Me3Al立體選擇性Michael加成,以72%的產(chǎn)率提供酮酯31,同時(shí)以19%的產(chǎn)率(dr = 3.8:1)得到4-epi-31。31的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線晶體學(xué)分析確證。
31的α-羥基化僅從β-面進(jìn)行,并以80%的產(chǎn)率(基于起始原料回收的產(chǎn)率為99%)提供32。C3處出色的立體選擇性更可能是由C5處的酯基引起的1,3-二直立鍵效應(yīng)造成的,而不是由C4處的甲基所產(chǎn)生的空間位阻影響。NaBH4還原32的C2羰基隨后在一鍋中用2 N KOH皂化酯基,酸化后,在苯環(huán)上同時(shí)去硅基化,以81%的收率生成羧酸33。此時(shí),完成Cephanolide A (1)的全合成就差內(nèi)酯和四氫呋喃環(huán)的構(gòu)建以及芳烴單元的羥基化。通過(guò)用TCBC/Et3N和DMAP處理實(shí)現(xiàn)33的化學(xué)選擇性內(nèi)酯化(不保護(hù)C3羥基),產(chǎn)生δ-內(nèi)酯34,產(chǎn)率為66%。按照Sarpong等人的方案,對(duì)醇34進(jìn)行Suárez氧化以構(gòu)建THF環(huán),從而以優(yōu)異的產(chǎn)率得到六環(huán)35。1全合成的最后一個(gè)挑戰(zhàn)是苯環(huán)上的區(qū)域選擇性羥基化。作為Sarpong方案的補(bǔ)充,作者通過(guò)一個(gè)兩步反應(yīng)序列:(i)在FeCl3存在下用1,1-二氯甲基甲基醚對(duì)35進(jìn)行傅克?;ㄐ纬蒀13-甲?;紵N)和(ii)用mCPBA進(jìn)行Baeyer-Villiger氧化重排(生成的甲酸酯中間體在反應(yīng)條件下自發(fā)水解),從35開始經(jīng)兩步以62%的產(chǎn)率和高區(qū)域選擇性(C13/C15 > 20:1)得到Cephanolide A (1)。1的合成樣品的譜圖數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
對(duì)于Cephanolide B(2)的全合成,化合物31與NaBH4的立體選擇性還原得到仲醇36(78%),其和對(duì)甲苯磺酸反應(yīng),以90%的收率得到內(nèi)酯37。化合物36的C2位羥基的構(gòu)型通過(guò)相關(guān)2D NMR研究得到證實(shí),該醇的整體結(jié)構(gòu)通過(guò)單晶得到進(jìn)一步驗(yàn)證。C13芳烴氧化通過(guò)類似于Cephanolide A的兩步序列(即傅克甲?;虰aeyer-Villiger氧化重排),得到Cephanolide B(C13/C15 = 3.5:1)。
Cephanolide C(3)從五環(huán)內(nèi)酯37通過(guò)在C7和C10(三個(gè)可能的芐位中的兩個(gè))的選擇性氧化獲得。雖然趙玉明課題組在Cephanolide C的全合成中將DDQ應(yīng)用于選擇性芐基氧化(C10),但針對(duì)37,只回收了底物,并沒(méi)有獲得C10-羥基化產(chǎn)物,這可能是由于37中的C13(苯環(huán)上)缺少供電子的甲氧基所致。在Toma 等人的報(bào)道的啟發(fā)下,作者隨后研究了鈷催化的TBHP介導(dǎo)的氧化方案。在這種情況下,目標(biāo)分子3確實(shí)是通過(guò)C7和 C10的氧化生成的,產(chǎn)率僅為12%。用CrO3/3,5-二甲基吡唑在不同溫度下氧化37,以28-38%的產(chǎn)率產(chǎn)生3,而用CrO3/AcOH或PCC氧化均不成功。2021年,Uchida 等人開發(fā)了一種釕催化的化學(xué)選擇性和位點(diǎn)選擇性C-H氧化,可用于沒(méi)有給電子取代基的芐基氧化。五環(huán)37在Ru(II)(BPGA)/PIDA條件下氧化,3的產(chǎn)率為37%,同時(shí)產(chǎn)生少量的7,10-二羥基中間體。因此,在一鍋中用Ru(II)(BPGA)(38)/PIDA和PCC依次處理五環(huán)37,以48%的產(chǎn)率提供Cephanolide C(3)。
與Cephanolide C(3)相比,Cephanolide D(4)在C15處具有額外的甲氧羰基官能團(tuán)。用NBS將化合物36溴化,然后在酸性介質(zhì)中進(jìn)行內(nèi)酯化,兩步以74%的產(chǎn)率提供五環(huán)內(nèi)酯39。類似于Cephanolide C(3)的合成,C7和C10的選擇性芐位氧化是通過(guò)在一鍋中用Ru(II)-(BPGA) (38)/PIDA和PCC連續(xù)處理來(lái)完成的,而不會(huì)脫掉底物中的溴原子。最后,Pd-催化的甲氧基羰基化,以83%的產(chǎn)率得到Cephanolide D(4)。
總結(jié):翟宏斌課題組開發(fā)了一種高效的發(fā)散策略,從已知的手性醇27出發(fā),經(jīng)11-14步完成了Cephanolides A-D的不對(duì)稱全合成。該合成的亮點(diǎn)包括:(i)底物控制的非對(duì)映選擇性分子間Diels-Alder反應(yīng)形成高度功能化的6-6順式稠環(huán),(ii)鈀催化的形式雙分子[2 + 2 + 2]環(huán)加成反應(yīng),通過(guò)涉及多個(gè)碳金屬化的分子間串聯(lián)反應(yīng)序列快速安裝關(guān)鍵的四環(huán)骨架,以及(iii)通過(guò)位置選擇sp3(芐位)和sp2(苯環(huán)上)C-H氧化進(jìn)行后期氧化多樣化,從而實(shí)現(xiàn)了四種天然產(chǎn)物的發(fā)散性全合成。該合成工作將有助于各種三尖杉屬二萜的大規(guī)模制備和進(jìn)一步的生物活性研究。
參考消息:https://mp.weixin.qq.com/s/vRfmc3JWNxUtpMp_yrbQ_Q
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