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圖1. 代表性的三尖杉屬二萜類天然產(chǎn)物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2017年，岳建民院士團隊從Cephalotaxus sinensis中分離出四種結(jié)構(gòu)獨特的三尖杉屬二萜類Cephanolide A-D（1-4）。Cephanolide A-C（1-3）是A環(huán)-收縮的三尖杉屬C₁₈二降二萜，Cephanolide D(4)是一種A環(huán)收縮的降二萜。這四種天然產(chǎn)物是迄今為止發(fā)現(xiàn)的含苯環(huán)三尖杉屬二萜的所有同源物，可能是從抗腫瘤三尖杉屬環(huán)庚三烯酮類化合物中生物合成衍生的：三尖杉屬環(huán)庚三烯酮（如Fortunolide A(8)）中的環(huán)庚三烯酮部分的電環(huán)化產(chǎn)生含有環(huán)丙酮的中間體，隨后經(jīng)歷Baeyer-Villiger型氧化和水解以提供苯環(huán)單元。

由于其獨特的結(jié)構(gòu)特點和良好的生物活性，三尖杉屬二萜類Cephanolides A-D吸引了眾多的合成化學家對其進行合成研究，其中，中國的化學家包括陜西師范大學的趙玉明課題組、華東師范大學的高栓虎課題組、復旦大學的蔡泉課題組以及北京大學的楊震課題組等都在該領(lǐng)域做出了卓越的貢獻，展示了精彩的化學（圖2）。

圖2. 已報道的Cephanolides A-D的合成工作（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

翟宏斌課題組長期致力于三尖杉屬二萜類化合物的合成，已完成C₂₀二萜類Mannolide C(9)和C₁₉環(huán)庚三烯酮Harringtonolide(7)的不對稱全合成。由于Cephanolides A-D（1-4）都有一個共同的6-6-5-6四碳環(huán)骨架，其中嵌入了一個橋接的δ-內(nèi)酯，但具有不同的氧化態(tài)，實現(xiàn)全合成的關(guān)鍵在于高效構(gòu)建四環(huán)核心。作者認為Cephanolides A-D的四環(huán)核心應該可以從鹵代烯炔I通過鈀催化的部分分子間串聯(lián)反應序列獲得。串聯(lián)反應過程始于I的氧化加成，然后是分子內(nèi)碳鈀化形成三環(huán)物種II。II優(yōu)先與末端炔烴（如果后者比I更具反應性）反應生成III，它可以進行6-endo-trig碳鈀化（形成IV）或6π-電環(huán)化（形成V）以提供所需的苯衍生物VI（圖3A）。

圖3. 關(guān)鍵的串聯(lián)反應及逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Cephanolides A-D (1-4)的逆合成分析如圖3B所示。所有四種目標分子都應該可以通過對共同四環(huán)核心20的后期氧化和內(nèi)酯化來獲得?；衔?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">20可以從溴烯炔21和末端炔烴22通過上述串聯(lián)反應序列生成。21可通過烯酮24的烷基化獲得，烯酮24可以從25通過官能團互變（FGI）合成。6-6順式稠環(huán)可以通過Danesefsky二烯(26)與手性不飽和酯27的Diels-Alder環(huán)加成獲得。

具體合成路線如下：用異丁酸酐?；阎氖中韵┍?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">27以形成二酯28（圖4）。Danishefsky二烯(26)與親二烯體28的分子間Diels-Alder反應在180 °C無溶劑下順利進行，在用K₂CO₃和MeOH脫酰后得到具有高非對映選擇性(dr >20:1)的順式雙環(huán)片段25。28中的異丁?；鶎υ摲磻姆菍τ尺x擇性至關(guān)重要。DMP氧化醇25，以93%的產(chǎn)率生成二酮29。在對反應條件進行廣泛篩選后，二酮29 在與水合肼（1 eq.）在甲醇中回流時轉(zhuǎn)化為單腙，再和三溴化吡啶鎓反應以中等產(chǎn)率獲得溴代烯烴24。24在C1處與1-碘代-2-丁炔發(fā)生立體選擇性單烷基化，值得一提的是，在用相應的溴化物取代碘化物23或在沒有三乙基硼烷的情況下，不可避免地產(chǎn)生雙烷基化副產(chǎn)物。接下來，單烷基化產(chǎn)物30中C1的構(gòu)型通過連續(xù)的烯醇硅醚形成、TBAF去硅基化時立體選擇性質(zhì)子化而有效地翻轉(zhuǎn)。

圖4. Cephanolides A-D的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

有了溴烯炔21，作者將注意力轉(zhuǎn)向了關(guān)鍵的鈀催化的分子間串聯(lián)反應序列以組裝四環(huán)骨架。當使用三甲基硅基乙炔作為雙碳源并以Pd(PPh₃)₂Cl₂作為催化劑時，以60%的收率獲得了四環(huán)20d。進一步篩選反應條件，當21與22e在Pd(PPh₃)₂Cl₂和Et₃N的存在下在DMF中100 °C下反應6 h時觀察到最佳結(jié)果。該反應也可以克級規(guī)模進行，產(chǎn)率沒有明顯損失。

圖5. 串聯(lián)反應的條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在CuBr存在下，烯酮20d和Me₃Al立體選擇性Michael加成，以72%的產(chǎn)率提供酮酯31，同時以19%的產(chǎn)率(dr = 3.8:1)得到4-epi-31。31的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線晶體學分析確證。

31的α-羥基化僅從β-面進行，并以80%的產(chǎn)率（基于起始原料回收的產(chǎn)率為99%）提供32。C3處出色的立體選擇性更可能是由C5處的酯基引起的1,3-二直立鍵效應造成的，而不是由C4處的甲基所產(chǎn)生的空間位阻影響。NaBH₄還原32的C2羰基隨后在一鍋中用2 N KOH皂化酯基，酸化后，在苯環(huán)上同時去硅基化，以81%的收率生成羧酸33。此時，完成Cephanolide A (1)的全合成就差內(nèi)酯和四氫呋喃環(huán)的構(gòu)建以及芳烴單元的羥基化。通過用TCBC/Et₃N和DMAP處理實現(xiàn)33的化學選擇性內(nèi)酯化（不保護C3羥基），產(chǎn)生δ-內(nèi)酯34，產(chǎn)率為66%。按照Sarpong等人的方案，對醇34進行Suárez氧化以構(gòu)建THF環(huán)，從而以優(yōu)異的產(chǎn)率得到六環(huán)35。1全合成的最后一個挑戰(zhàn)是苯環(huán)上的區(qū)域選擇性羥基化。作為Sarpong方案的補充，作者通過一個兩步反應序列：(i)在FeCl₃存在下用1,1-二氯甲基甲基醚對35進行傅克?；ㄐ纬蒀13-甲?；紵N）和(ii)用mCPBA進行Baeyer-Villiger氧化重排（生成的甲酸酯中間體在反應條件下自發(fā)水解），從35開始經(jīng)兩步以62%的產(chǎn)率和高區(qū)域選擇性（C13/C15 > 20:1）得到Cephanolide A (1)。1的合成樣品的譜圖數(shù)據(jù)與文獻報道相符。

對于Cephanolide B(2)的全合成，化合物31與NaBH₄的立體選擇性還原得到仲醇36(78%)，其和對甲苯磺酸反應，以90%的收率得到內(nèi)酯37?；衔?span style="font-size: 15px; font-family: arial, helvetica, sans-serif; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; font-weight: bold;">36的C2位羥基的構(gòu)型通過相關(guān)2D NMR研究得到證實，該醇的整體結(jié)構(gòu)通過單晶得到進一步驗證。C13芳烴氧化通過類似于Cephanolide A的兩步序列（即傅克甲?；虰aeyer-Villiger氧化重排），得到Cephanolide B(C13/C15 = 3.5:1)。

Cephanolide C(3)從五環(huán)內(nèi)酯37通過在C7和C10（三個可能的芐位中的兩個）的選擇性氧化獲得。雖然趙玉明課題組在Cephanolide C的全合成中將DDQ應用于選擇性芐基氧化（C10），但針對37，只回收了底物，并沒有獲得C10-羥基化產(chǎn)物，這可能是由于37中的C13（苯環(huán)上）缺少供電子的甲氧基所致。在Toma 等人的報道的啟發(fā)下，作者隨后研究了鈷催化的TBHP介導的氧化方案。在這種情況下，目標分子3確實是通過C7和 C10的氧化生成的，產(chǎn)率僅為12%。用CrO₃/3,5-二甲基吡唑在不同溫度下氧化37，以28-38%的產(chǎn)率產(chǎn)生3，而用CrO₃/AcOH或PCC氧化均不成功。2021年，Uchida 等人開發(fā)了一種釕催化的化學選擇性和位點選擇性C-H氧化，可用于沒有給電子取代基的芐基氧化。五環(huán)37在Ru(II)(BPGA)/PIDA條件下氧化，3的產(chǎn)率為37%，同時產(chǎn)生少量的7,10-二羥基中間體。因此，在一鍋中用Ru(II)(BPGA)(38)/PIDA和PCC依次處理五環(huán)37，以48%的產(chǎn)率提供Cephanolide C(3)。

與Cephanolide C(3)相比，Cephanolide D(4)在C15處具有額外的甲氧羰基官能團。用NBS將化合物36溴化，然后在酸性介質(zhì)中進行內(nèi)酯化，兩步以74%的產(chǎn)率提供五環(huán)內(nèi)酯39。類似于Cephanolide C(3)的合成，C7和C10的選擇性芐位氧化是通過在一鍋中用Ru(II)-(BPGA) (38)/PIDA和PCC連續(xù)處理來完成的，而不會脫掉底物中的溴原子。最后，Pd-催化的甲氧基羰基化，以83%的產(chǎn)率得到Cephanolide D(4)。

總結(jié)：翟宏斌課題組開發(fā)了一種高效的發(fā)散策略，從已知的手性醇27出發(fā)，經(jīng)11-14步完成了Cephanolides A-D的不對稱全合成。該合成的亮點包括：（i）底物控制的非對映選擇性分子間Diels-Alder反應形成高度功能化的6-6順式稠環(huán)，（ii）鈀催化的形式雙分子[2 + 2 + 2]環(huán)加成反應，通過涉及多個碳金屬化的分子間串聯(lián)反應序列快速安裝關(guān)鍵的四環(huán)骨架，以及（iii）通過位置選擇sp³（芐位）和sp²（苯環(huán)上）C-H氧化進行后期氧化多樣化，從而實現(xiàn)了四種天然產(chǎn)物的發(fā)散性全合成。該合成工作將有助于各種三尖杉屬二萜的大規(guī)模制備和進一步的生物活性研究。

參考消息：https://mp.weixin.qq.com/s/vRfmc3JWNxUtpMp_yrbQ_Q