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β-內(nèi)酰胺作為一種特殊的藥效基團(tuán)常作為核心結(jié)構(gòu)存在于生物活性化合物和天然產(chǎn)物中。除了其藥理學(xué)重要性，這種獨(dú)特的四元環(huán)結(jié)構(gòu)也被廣泛用于合成具有生物學(xué)活性的非β-內(nèi)酰胺化合物。Staudinger反應(yīng)，即烯酮和亞胺的環(huán)加成反應(yīng)是目前最常用的合成β-內(nèi)酰胺的方法，其中關(guān)鍵的烯酮中間體通常需要使用化學(xué)計(jì)量的強(qiáng)堿處理高親電的酰氯或通過α-重氮酮的光解Wolff重排來生成。近年來使用芐基鹵、烯丙基鹵以及重氮化合物參與的鈀催化羰基化反應(yīng)來合成β-內(nèi)酰胺受到了化學(xué)家的關(guān)注，但其受限的底物范圍和繁瑣的操作步驟仍然是現(xiàn)有方法無法解決的弊端。

圖1. 從烯烴、CO和亞胺合成β-內(nèi)酰胺的挑戰(zhàn)和策略（圖片來源：Chem Catal.）

首先，作者使用氰基乙烯1a與亞胺2a作為模型底物對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a(0.6 mmol), 2a (0.5 mmol), PdBr2 (5 mol%), RuPhos (12 mol%), L-CSA (樟腦磺酸) (5 mol%), 吡啶 (20 mol%) 在110 oC下以NMP作為溶劑時(shí)為最優(yōu)的反應(yīng)條件。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：Chem Catal.）

隨后，作者對(duì)亞胺底物進(jìn)行了范圍拓展。苯環(huán)上帶有氯、三氟甲基、甲氧基、氟和甲基的芐基醛亞胺均能有效兼容，以中等至高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，并且具有優(yōu)異的區(qū)域選擇性和非對(duì)映選擇性。單晶衍射分析表明了產(chǎn)物為順式構(gòu)型。烷基胺衍生的亞胺也能以優(yōu)異的收率和非對(duì)映選擇性得到β-內(nèi)酰胺。苯胺衍生的亞胺的反應(yīng)效率較低，僅以37%的收率得到產(chǎn)物。此外，萘醛、吡啶醛、噻吩甲醛和糠醛衍生的亞胺均反應(yīng)良好，以中等至高產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性得到β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。

圖3. 亞胺底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

緊接著，作者進(jìn)一步進(jìn)行了簡(jiǎn)單烯烴的范圍拓展。作者發(fā)現(xiàn)，丙烯氰的反應(yīng)條件并不適用于丙烯酸酯，在經(jīng)過條件優(yōu)化后，作者發(fā)現(xiàn)Pd(t-Bu3P)2、NMP·HCl以及TMSCl的組合具有最優(yōu)的反應(yīng)效率。多種缺電子烯烴，包括二取代的內(nèi)烯烴，均能以中等至良好的產(chǎn)率和單一的區(qū)域選擇性得到相應(yīng)的內(nèi)酰胺產(chǎn)物。使用含有酯基、磷酯等基團(tuán)的底物時(shí)反應(yīng)的非對(duì)映選擇性較低。當(dāng)使用吡咯-2,5-二酮時(shí)，該轉(zhuǎn)化能以優(yōu)異的非對(duì)映選擇性得到螺β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。此外，表雄酮衍生丙烯酸酯也能進(jìn)行該轉(zhuǎn)化，順式和反式產(chǎn)物分別以32%和20%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。當(dāng)使用富電子苯乙烯時(shí)僅有痕量的β-內(nèi)酰胺生成，而缺電子的4-三氟甲基苯乙烯以28%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。

圖4. 烯烴底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

隨后作者使用共軛二烯底物進(jìn)行了反應(yīng)范圍的探究。官能團(tuán)如氯、三氟甲基、甲氧基、氟、腈基和甲基取代的醛亞胺與1-苯基-1,3-丁二烯和CO反應(yīng)能以中等產(chǎn)率和高區(qū)域選擇性得到產(chǎn)物。烷基胺衍生的亞胺在與1-苯基-1,3-丁二烯的反應(yīng)中也同樣適用。苯胺衍生的亞胺與丁二烯反應(yīng)良好，并通過單晶衍射分析證實(shí)了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。吡啶甲醛和萘甲醛的亞胺衍生物能以高產(chǎn)率生成烯基取代的β-內(nèi)酰胺而噻吩-2-甲醛衍生的亞胺產(chǎn)率較低，這可能是由于硫原子的強(qiáng)配位能力導(dǎo)致的。芳基丁二烯帶有腈基、氯、烷基、氟、三氟甲基和甲氧基時(shí)均具有良好的反應(yīng)效率。同時(shí)萘環(huán)和噻吩環(huán)也以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。酯基取代的丁二烯和簡(jiǎn)單丁二烯的反應(yīng)效率中等。當(dāng)使用環(huán)狀丁二烯時(shí)，能以51%的產(chǎn)率生成螺β-內(nèi)酰胺。

圖5. 共軛二烯底物范圍拓展（圖片來源：Chem Catal.）

進(jìn)一步的，作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)能在1 mol%的鈀催化劑下進(jìn)行放大量實(shí)驗(yàn)，并以71%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。作者通過對(duì)氰基產(chǎn)物進(jìn)行了還原，分別合成了含有甲胺基、酰胺基和胺基取代的β-內(nèi)酰胺。同時(shí)，烯基β-內(nèi)酰胺在不同條件下也能有效進(jìn)行烯烴氫化、烯烴環(huán)氧化、烯烴氧化和羰基還原反應(yīng)，進(jìn)一步表明了此類產(chǎn)物的潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖6. 產(chǎn)物衍生化（圖片來源：Chem Catal.）

作者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的混合物進(jìn)行高分辨質(zhì)譜測(cè)試，并檢測(cè)到了烯酮中間體。隨后，作者進(jìn)行了氘代動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)，并表明了C-H鍵斷裂可能是反應(yīng)的決速步驟。進(jìn)一步的控制實(shí)驗(yàn)證明產(chǎn)物的順式構(gòu)型和反式構(gòu)型不能在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化。

圖7. 機(jī)理研究（圖片來源：Chem Catal.）

最后，作者提出了可能的機(jī)理。首先，Pd(0)和NMP·HX進(jìn)行氧化加成生成HPdX物種A，然后烯烴進(jìn)行遷移插入形成中間體B。隨后CO插入生成?；Z物種C，其在吡啶的作用下通過去質(zhì)子化轉(zhuǎn)化為乙烯酮中間體D。形成的Py·HX在NMP中進(jìn)行部分電離以再生NMP·HX并釋放吡啶以進(jìn)行質(zhì)子轉(zhuǎn)移。乙烯酮中間體D與亞胺反應(yīng)生成Pd絡(luò)合的兩性離子中間體E和/或E0，隨后生成目標(biāo)產(chǎn)物。

圖8. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Chem Catal.）

總結(jié)： 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性的實(shí)現(xiàn)了烯烴、亞胺與CO的羰基化環(huán)加成反應(yīng)，為β-內(nèi)酰胺類化合物提供了新穎有效的合成方法。該策略成功的關(guān)鍵在于酰基鈀中間體對(duì)烯烴的氫羰基化以及由氫轉(zhuǎn)移過程實(shí)現(xiàn)烯酮中間體的原位產(chǎn)生。該項(xiàng)工作為從簡(jiǎn)單烯烴生成高活性烯酮中間體提供了新的思路，有望激發(fā)相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。