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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

阻轉(zhuǎn)異構(gòu)聯(lián)芳基膦分子，尤其是軸手性1,1'-聯(lián)芳基氨基膦和相應(yīng)的膦氧化物，是功能材料和生物活性化合物中的重要組成部分。同時(shí)，也是不對(duì)稱催化反應(yīng)中常見的手性配體或催化劑（Figure 1A）。因此，對(duì)于開發(fā)一種用于合成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)單齒膦分子的通用、直接和簡(jiǎn)潔的催化不對(duì)稱方法，具有重要的意義。

軸手性聯(lián)芳基膦化合物的經(jīng)典合成方法，主要需多步合成策略，特別是使用手性BINOL作為起始底物。最近，化學(xué)家們報(bào)道了一些過渡金屬催化兩種芳烴或其他偶聯(lián)配偶體之間的對(duì)映選擇性交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從而合成了一系列聯(lián)芳基膦分子。同時(shí)，化學(xué)家們還開發(fā)了一些鈀催化的動(dòng)力學(xué)動(dòng)態(tài)拆分策略，從而有效地合成了一系列軸向聯(lián)芳基單膦或膦氧化物。此外，Rh-催化[2+2+2]環(huán)加成反應(yīng)也是一種可替代的策略。盡管已取得一定的進(jìn)展，但仍需開發(fā)一種用于合成手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)聯(lián)芳基膦化合物的通用且簡(jiǎn)潔的合成策略。

在此，四川大學(xué)王天利教授課題組首次報(bào)道了一種新型有機(jī)催化對(duì)映選擇性串聯(lián)反應(yīng)，涉及形式[4+2]環(huán)加成、氧化羥基化和中心手性向軸手性傳遞的芳構(gòu)化過程，從而以高立體選擇性獲得一系列具有價(jià)值的軸手性聯(lián)芳基膦化合物（Figure 1B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a與2a作為模型底物，進(jìn)行了串聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以P12作為催化劑，KF作為堿，在均三甲苯溶劑中0 oC下反應(yīng)60 h，能以93%的收率和99%ee獲得產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 1）。首先，硝基烯烴底物中的膦氧化物單元含有不同電性取代的芳基、二甲基取代的苯基或萘基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3h，收率為86-96%，ee為94->99%。同時(shí)，環(huán)己基稠合的芳基硝基烯烴也是合適的底物，獲得90%收率與97%ee的軸手性產(chǎn)物3i。其次，在苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ簧虾懈鞣N取代基的α,α-二氰基烯烴底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4j，收率為83-96%，ee為98->99%。同時(shí)，二取代的α,α-二氰基烯烴也與體系兼容，并以高收率以及出色的對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4k和4l。此外，當(dāng)以4-色滿酮衍生的α,α-二氰基烯烴（苯環(huán)上帶有不同電性）為底物時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5i，收率為83-96%，ee為96->99%。值得注意的是，4-硫色滿酮、非稠合環(huán)己烷基或4-哌啶酮衍生的α,α-二氰基烯烴，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5j-5l，收率為86-96%，ee為93->99%。五/七元稠合的α,α-二氰基烯烴以及直鏈的α,α-二氰基烯烴，也是合適的底物，以高收率和良好的對(duì)映選擇性獲得所需的產(chǎn)物5m-5o。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以1a'與2a作為模型底物時(shí)，使用P20作為催化劑，K2CO3作為堿，在甲苯溶劑中室溫反應(yīng)6 h后，旋干溶劑后，再于含有DABCO的三氯甲烷溶劑中室溫反應(yīng)12 h，能以93%的收率和>99%ee獲得阻轉(zhuǎn)異構(gòu)聯(lián)芳基產(chǎn)物6a（Scheme 2A）。因此，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2B）。研究表明，一系列不同取代的α,α-二氰基烯烴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6f，收率為88-95%，ee為93->99%。此外，9-(2-硝基乙烯基)菲和2-萘酚衍生的硝基烯烴，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6g和6h，收率為93-96%，ee為93->99%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過相應(yīng)的優(yōu)化條件（即standard condition A與硝基還原相結(jié)合），還可實(shí)現(xiàn)一鍋法合成手性1,1'-聯(lián)芳基氨基膦分子7a-7i，收率為85-93%，ee為96->99%（Scheme 3）。值得注意的是，上述合成的產(chǎn)物（如3a、3i、5j、5o、6a 和7a），具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和構(gòu)型穩(wěn)定性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Figure 2）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以91%收率和>99% ee得到手性聯(lián)芳基化合物3a。其次，3a中的硝基經(jīng)氫化還原，可獲得99%收率的軸手性二胺化合物8。3a中的氨基經(jīng)Sandmeyer-type反應(yīng)，可獲得96%收率的化合物9。同時(shí)，3a經(jīng)HSiCl3還原，可獲得98%收率的化合物7a，且對(duì)映選擇性保持不變。此外，7a可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為軸手性硫脲有機(jī)催化劑10（收率為92%）與軸手性多環(huán)分子11（收率為95%）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Figure 3）。首先，通過分步實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)過程中形成了中間體Int-1（6a’）和Int-2（6a’’）（Figure 3A）。其次，在氧化芳構(gòu)化過程中的控制實(shí)驗(yàn)表明，堿對(duì)于促進(jìn)芳構(gòu)化過程至關(guān)重要（Figure 3B）。同時(shí)，通過相關(guān)的DFT計(jì)算表明，該反應(yīng)可能涉及形式[4+2]環(huán)加成、氧化羥基化和中心手性向軸手性傳遞的芳構(gòu)化過程。此外，以1a與2a作為模型底物對(duì)不同的催化劑進(jìn)行反應(yīng)性的研究表明，催化劑中的TBDPS基團(tuán)所提供的空間位阻，對(duì)于該串聯(lián)過程中出色的不對(duì)稱誘導(dǎo)起著重要的作用（Figure 3C）。通過相關(guān)的1H NMR滴定實(shí)驗(yàn)表明，氫鍵相互作用也對(duì)不對(duì)稱誘導(dǎo)起著作用（Figure 3D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：四川大學(xué)王天利教授課題組報(bào)道了一種高效且新穎的合成軸手性 1,1'-聯(lián)芳基膦化合物的串聯(lián)策略。其中，使用手性鏻鹽作為催化劑。同時(shí)，該策略無需使用任何金屬催化劑，具有操作簡(jiǎn)單、底物范圍廣泛、收率高、對(duì)映選擇性出色等特點(diǎn)。機(jī)理研究表明，反應(yīng)涉及Thorpe-type環(huán)加成、氧化羥基化以及中心手性向軸手性的傳遞的芳構(gòu)化串聯(lián)過程。