（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
亞磺酰胺是合成手性胺的特殊前體，也是不對稱合成領(lǐng)域中常見的手性配體。同時，亞磺酰胺也易轉(zhuǎn)化為一些具有價值的磺酰胺類與磺內(nèi)酰胺（sultams）類藥物，如氫氯噻嗪、舒馬曲坦和美洛昔康（Scheme 1A）。然而，對于手性亞磺酰胺的合成卻較少有文獻報道。常規(guī)方法主要依賴于含有手性輔助化合物亞磺酸鹽的親核取代反應(yīng)，如薄荷醇、雙丙酮-D-葡萄糖、氨基醇和奎寧（Scheme 1B, a）。同時，次磺酰胺（sulfenamides）的不對稱氧化反應(yīng)也是另一種有效的合成方法（Scheme 1B, b）。作者設(shè)想，是否可通過自由基介導(dǎo)的高烯丙基亞磺酰胺環(huán)化來合成手性亞磺酰胺（1）（Scheme 1C）。作者假設(shè)，在向烯烴中引入外部自由基后，新形成的烷基自由基和亞磺酰基之間通過五元環(huán)狀過渡態(tài)進行分子內(nèi)均裂取代（SHi）反應(yīng)，可生成環(huán)狀亞磺酰胺（2）。盡管SHi-型反應(yīng)已被廣泛探索，但亞磺?；木讶〈鷧s很少被研究，且主要涉及以 C(sp2)為中心的芳基自由基。Fensterbank和Schiesser研究團隊發(fā)現(xiàn)，除了芳基自由基之外，由烷基溴和硒醚均裂生成的烷基自由基也可能參與亞磺酸鹽和亞磺酰胺的SHi過程。進一步的 DFT 研究表明，S原子上的SHi以立體專一性的方式進行，并具有構(gòu)型反轉(zhuǎn)。此外，由C(sp3)為中心的烷基自由基介導(dǎo)的SHi過程中立體選擇性控制，則具有挑戰(zhàn)。在此，蘇州大學(xué)朱晨課題組報道了一種通過亞磺酰胺的立體專一均裂取代反應(yīng)實現(xiàn)了烯烴的不對稱自由基環(huán)化，并合成了一系列環(huán)狀亞磺酰胺衍生物，具有出色的立體控制性。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以Ss-1a與Togni's試劑作為模型底物，進行了相關(guān)環(huán)化反應(yīng)條件的篩選（Scheme 2）。當以fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，在DMF溶劑中于藍光LEDs輻射下室溫反應(yīng)，從而獲得了手性環(huán)狀亞磺酰胺產(chǎn)物2a，收率為74%，dr為96:4，es為99%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物1的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性，如鹵素（2i-2k）、氰基（2l）和酯基（2m），均與體系兼容。不同電性取代的底物，均可順利進行反應(yīng)，具有良好的收率和出色的立體選擇性。取代基的位置（鄰、間或?qū)ξ唬┮膊挥绊懛磻?yīng)，可合成具有兩個、三個甚至四個手性中心的多種環(huán)狀亞磺酰胺產(chǎn)物（2q-2t）。以叔-高烯丙基亞磺酰胺（1a-1f）為底物，可獲得具有兩個手性中心的相應(yīng)產(chǎn)物（2a-2f）。芳基和烷基底物均為合適的底物，但后者收率較低（2e-2f）。值得注意的是，通過該策略還可合成螺-亞磺酰胺產(chǎn)物（2d，2f）。其次，使用仲烯丙基亞磺酰胺（1g-1x），通過調(diào)整光催化劑和溶劑的比例（即Conditions B），可獲得具有三個手性中心的產(chǎn)物（2g-2x）。各種雜芳基底物，如吡啶基或噻吩基，也可獲得良好收率的相應(yīng)產(chǎn)物（2v-2w）。烷基底物1x，以良好的收率生成所需的產(chǎn)物2x，但非對映選擇性降低。此外，將環(huán)己基改為甲基時則收率較低，而與未取代高烯丙基磺酰胺反應(yīng)則體系較為復(fù)雜（see failed examples）。1,1-二取代烯烴的官能團化未能獲得令人滿意的結(jié)果（2z），可能是由于空間位阻阻礙了分子內(nèi)的環(huán)化。通過對比2a 和2y的dr值發(fā)現(xiàn)，新立體中心的構(gòu)建主要由亞磺酰胺中鄰位S-中心的控制，而非α-碳中心的控制。值得注意的是，通過該策略還可合成具有連續(xù)四個立體中心的手性環(huán)狀亞磺酰胺（2aa-2ab），這是其他方法很難實現(xiàn)的。并且，在上述策略中，反應(yīng)均具有出色的對映專一性（99% es）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的結(jié)果，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4）。首先，在可見光輻射下，激發(fā)的Ir(III)配合物與Togni’s試劑經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移（SET）生成CF3自由基，可與1a進行加成生成INT1。隨后，INT1通過SHi-型亞磺酰基交換進行分子內(nèi)環(huán)化，生成產(chǎn)物2a以及叔丁基自由基。同時，在無外部還原劑時，叔丁基自由基對光氧化還原過程至關(guān)重要，可將Ir(IV)還原為Ir(III)，從而完成催化循環(huán)。此外，當使用甲醇作為反應(yīng)溶劑時，可生成叔丁基甲基醚副產(chǎn)物，從而表明反應(yīng)形成了叔丁基陽離子。DFT計算表明，反應(yīng)有利于進行自由基均裂取代的過程。INT1'的前沿分子軌道（FMO）分析表明，INT1'的LUMO位于S中心，更易受到烷基自由基的分子間進攻。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者進一步擴展了外部自由基的范圍（Scheme 5）。研究表明，除CF3-自由基以外，一系列含有S-、Si-、N-和P-自由基，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的環(huán)狀亞磺酰胺產(chǎn)物。無論底物的電性如何，芳基和雜芳基（如噻吩基、吡啶基）取代的磺?；杂苫缮伤璧漠a(chǎn)物（3a'-3d'）。與1a'相比，具有N-甲基基團的底物（1a），可獲得更好對映專一性的產(chǎn)物3a，但收率有所下降，可能是由于空間位阻導(dǎo)致。通過加熱或在光化學(xué)條件下生成的硅基自由基，也可獲得目標產(chǎn)物（3e-3f），且較高的反應(yīng)溫度不會影響出色的立體控制性（3e）。此外，具有疊氮基和膦酰基自由基的底物，也可獲得良好收率的產(chǎn)物（3g-3h）。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Scheme 6）。首先，克級規(guī)模實驗，可獲得74%收率的產(chǎn)物2g，dr為94:6（Scheme 6a）。其次，2g經(jīng)氧化反應(yīng)，可生成手性磺內(nèi)酰胺4（收率為77%，dr為94:6）。2g經(jīng)親核開環(huán)反應(yīng)，可生成手性氨基亞砜5（收率為25%，dr > 99:1）。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：蘇州大學(xué)朱晨課題組報道了一種通過亞磺酰胺的立體專一性均裂取代反應(yīng)實現(xiàn)了烯烴的不對稱自由基環(huán)化，從而合成了一系列環(huán)狀亞磺酰胺衍生物，且具有出色的立體控制性。同時，在光氧化還原催化或其他氧化條件下，自由基串聯(lián)通過立體專一性SHi過程進行，并且各種外部自由基（C-、S-、Si-、N-和P-自由基）均易進行轉(zhuǎn)化。此外，該策略具有官能團兼容性高、原料易得、底物范圍廣泛等特點。
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
