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從氨對(duì)映選擇性合成氨基酸的通用方法！

手性伯胺在藥物、天然產(chǎn)物和農(nóng)用化學(xué)品中幾乎無處不在。然而，它們的傳統(tǒng)合成方法通常需要氮取代的起始原料，這需要額外的操作來提供合成上通用的游離胺，從而導(dǎo)致效率降低并產(chǎn)生浪費(fèi)。而由氨直接催化不對(duì)稱合成手性伯胺，可以避免多步操作，具有很高的研究?jī)r(jià)值。氨的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化的困難源于其強(qiáng)路易斯堿性，對(duì)于許多金屬催化反應(yīng)來說，從氨不對(duì)稱生成手性胺仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，南開大學(xué)周其林院士團(tuán)隊(duì)介紹了一種直接從氨制備手性α-氨基酸的通用方法。通過銅配合物與手性氫鍵供體的協(xié)同作用，卡賓對(duì)映選擇性插入到氨的N-H鍵，以優(yōu)異的產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性構(gòu)建 C-N 鍵。利用這種方法，這項(xiàng)研究將多種重氮酯與氨偶聯(lián)，合成天然和非天然的手性α-氨基酸，這些氨基酸在藥物和生物化學(xué)研究中有廣泛的應(yīng)用。相關(guān)研究成果以“Enantioselective synthesis of amino acids from ammonia”為題發(fā)表在Nature Catalysis上。

圖一、一種直接從氨中制備手性α-氨基酸的通用方法

機(jī)理研究

手性氫鍵供體的pKa，即提供質(zhì)子的能力，對(duì)于控制與氨反應(yīng)中葉立德中間體質(zhì)子轉(zhuǎn)移的對(duì)映選擇性方面，起到關(guān)鍵作用。值得注意的是，這里使用的配體Tp的變化對(duì)反應(yīng)的收率有很大的影響，但對(duì)于對(duì)映選擇性的影響很小。在合適的溫度、溶劑、濃度和酯基基團(tuán)作用下，該反應(yīng)可以選擇性地提供手性 α-氨基酯。其中關(guān)鍵的一點(diǎn)是，使用過量的氨，對(duì)提高產(chǎn)品收率和抑制副產(chǎn)物的形成至關(guān)重要。為了更深入地了解N-H插入反應(yīng)的機(jī)理，作者對(duì)手性氫鍵供體和 Tp*Cu 之間的相互作用進(jìn)行了光譜研究，表明二者之間的絡(luò)合使氫去屏蔽，形成更強(qiáng)的路易斯酸性。同時(shí)，通過密度泛函理論計(jì)算探測(cè)在質(zhì)子轉(zhuǎn)移步驟中觀察到的對(duì)映選擇性的源頭，計(jì)算表明，手性氫鍵供體中硫脲骨架與葉立德中間體的酯基基團(tuán)之間的弱氫鍵（C-H ? O、C-H ? N 和 N-H ? O），是決定對(duì)映選擇性的關(guān)鍵因素。

圖二、機(jī)理研究

底物范圍及應(yīng)用

作者還研究了對(duì)映選擇性卡賓插入氨的 N-H 鍵的底物范圍，多種烷基重氮酯可以與氨反應(yīng)，產(chǎn)物具有良好的收率 (60-92%) 和優(yōu)異的對(duì)映選擇性 (90-98% e.e.) 。藥物應(yīng)用中，藥物分子和天然產(chǎn)物的功能化通常需要溫和的反應(yīng)條件和高官能團(tuán)耐受性，此研究中提供的方法非常符合這一條件，可用于將氨基酸引入藥物和天然產(chǎn)物的適當(dāng)位置。例如，將豬去氧膽酸轉(zhuǎn)化為重氮底物，然后進(jìn)行對(duì)映選擇性 N-H 插入反應(yīng)，得到高非對(duì)映選擇性的氨基酸衍生物；相同的策略也在另外兩種帶有羧基的藥物：霉酚酸和惡丙嗪上驗(yàn)證成功。

圖三、α-重氮酯在對(duì)映選擇性插入氨N-H鍵的作用范圍

合成應(yīng)用

為了證明氨 N-H 插入反應(yīng)的合成實(shí)用性，將其應(yīng)用于合成抗癌藥物和許多天然和非天然氨基酸。例如，通過重氮化合物與氨的對(duì)映選擇性 N-H 插入反應(yīng)制備了手性藥物美法侖（68% yield，93% e.e.），其帶有一個(gè) α-氨基酸部分，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。此外，使用不同構(gòu)型的硫脲催化劑可以制備天然和非天然的L-和D-氨基酸，在藥物和生物化學(xué)研究中有廣泛的應(yīng)用。例如，此研究合成了具有不同官能團(tuán)的非天然L-氨基酸（L- 32 ? L - 40），可通過基因序列擴(kuò)展，位點(diǎn)特異性整合到活細(xì)胞和生物體中的蛋白質(zhì)中；還合成了可用于合成鏡像非洲豬瘟病毒聚合酶 X的D-氨基酸。

圖四、 此反應(yīng)的合成應(yīng)用

小結(jié)：本研究通過銅配合物和手性氨基硫脲的協(xié)同催化，解決了對(duì)映選擇性卡賓插入反應(yīng)中長(zhǎng)期存在的問題，為涉及氨的過渡金屬催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化提供了通用方法。