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背景介紹

分子病理作為跨界融合的技術逐漸成為精準醫(yī)療的支柱，其在疾病的鑒別診斷、伴隨診斷、分子分型、預后判斷等方面起到極其重要的作用。目前，分子病理學中常用的技術包括高通量基因測序(NGS),熒光原位雜交(FISH),免疫組化(IHC)、基因芯片及PCR技術等。隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，對復雜疾病尤其是惡性腫瘤等疾病的個性化精準治療需要從更多維度的分子角度對病理組織樣本進行分型和判別。由于質(zhì)譜技術的高通量，免標記特點，質(zhì)譜成像、質(zhì)譜組織活檢、流式細胞質(zhì)譜等技術將成為分子病理領域的重要方向。

脂質(zhì)與細胞增殖、細胞物質(zhì)交換與能量交換、細胞信號傳導等重要生理生化過程密切相關?；诳臻g脂質(zhì)組學的分子病理研究對于推動精準醫(yī)學的發(fā)展具有重要意義。質(zhì)譜成像是空間脂質(zhì)組學的主要解決方案。其中，基質(zhì)輔助激光解吸離子化質(zhì)譜成像（ MALDI-MSI）是應用最為廣泛的質(zhì)譜成像技術，但由于有機小分子基質(zhì)的背景干擾、結晶不均勻性及前處理時間長等缺點使得常規(guī)MALDI-MSI在臨床應用中受到阻礙?；瘜W系鄔建敏課題組此前在免基質(zhì)脂質(zhì)分析領域開展了一系列的研究。該課題組利用垂直硅納米線（SiNW）頂端的電磁增強效應，提出了頂端接觸取樣原位離子化質(zhì)譜技術（TCSI-MS），實現(xiàn)了組織樣本脂質(zhì)分子的快速獲?。?/span>ACS Appl. Mater. Interfaces，2018，10, 14389）.與附屬邵逸夫醫(yī)院合作成功地將TCSI-MS技術應用于肝癌組織樣本的良惡性判斷和切緣判別 （Anal. Chem. 2019，91, 10376）。TCSI-MS技術通過組織與納米線頂端的接觸，將組織脂質(zhì)分子轉(zhuǎn)印到納米線，在后續(xù)的質(zhì)譜分析中，激光轟擊納米線頂端進而實現(xiàn)組織樣本分子的無損分析。該方法支持同一個組織樣本的跨平臺分析，便于獲取多組學分子信號。然而，因硅納米線陣列表面的空間不均勻性，TCSI-MS在組織成像、空間代謝組或脂質(zhì)組學的應用仍然面臨挑戰(zhàn)。發(fā)展一種能高保真呈現(xiàn)脂質(zhì)分子在組織表面空間分布的免標記成像基板是解決TCSI-MS在分子病理領域應用的關鍵。

近日，浙江大學化學系鄔建敏課題組在ACS Nano上發(fā)表了基于組織轉(zhuǎn)印技術的質(zhì)譜成像新方法，實現(xiàn)了TCSI-MS在組織分子成像領域的應用。

工作亮點

研究人員首先使用自下而上生長的兩親性氮摻雜石墨烯量子點（NGQD）作為插層劑和分散劑來輔助MoS₂的液相剝離，以獲得薄而穩(wěn)定的NGQD@MoS₂二維納米片。然后通過自組裝過程將它們負載到硅納米線（SiNWs）的頂端，獲得一種新型的NGQD@MoS₂/SiNWs質(zhì)譜成像基板（圖1）。

圖 1. （a）NGQD@MoS₂/SiNW基板合成流程示意圖；（b）NGQD@MoS₂納米片TEM圖像；（c）NGQD@MoS₂納米片AFM圖像；（d）NGQD@MoS₂納米片紫外吸收曲線;（e）NGQD@MoS₂與MoS₂納米片穩(wěn)定性比較；（f）NGQD@MoS₂/SiNW截面SEM圖像；（g）NGQD@MoS₂/SiNWs表面 SEM圖像；（h）NGQD@MoS₂/SiNW XPS譜圖；（i）Si，SiNWs， NGQD@MoS₂/SiNWs紫外漫反射曲線。

在脂質(zhì)標準品測試中，通過與MoS₂/SiNWs、NGQD/SiNWs、SiNWs基板對比，NGQD@MoS₂/SiNWs基板顯示出優(yōu)異的LDI性能（圖2 a-f）。同時為了驗證基板表面是否能得到均一的質(zhì)譜信號（或“sweet-spots"效應的消除），研究人員掃描了整個脂質(zhì)標品液滴干燥沉積后的區(qū)域進行質(zhì)譜成像，發(fā)現(xiàn)NGQD@MoS₂/SiNWs基板的信號更強且更為均勻（圖2g）。

圖 2 （a）-（c）脂質(zhì)分子結構式及代表性譜圖；（d）-（f）脂質(zhì)分子在不同基板上的出峰強度對比；（g）脂質(zhì)分子在不同基板上沉積區(qū)域的成像掃描圖。

為研究復合材料的協(xié)同作用機制，研究人員用靛藍和芐基吡啶鹽作為模型分子探究了不同基板的表面光致電荷轉(zhuǎn)移能力、熱解吸及內(nèi)能轉(zhuǎn)換效率。從靛藍分子負離子模式下的總離子強度（圖3b）可以看出，NGQD@MoS₂/SiNWs基板比SiNWs基板高出40倍，也遠遠高于MoS₂/SiNWs及NGQD/SiNWs基板。這可能是由于NGQD@MoS2具有超高的載流子壽命，而NGQD有益于促進電荷轉(zhuǎn)移并有效抑制光致電子-空穴對的復合。載流子壽命的明顯提升及SiNW-MoS₂間P-N異質(zhì)結的共同作用，使得光致電荷轉(zhuǎn)移幾率得到極大的提升（圖3d）。通過對芐基吡啶鹽的檢測，發(fā)現(xiàn)NGQD@MoS₂與SiNWs復合后可將芐基吡啶鹽母離子存活率從54%提升到71%（圖3g），這是由于NGQD@MoS₂納米片可以具有sp²結構，與SiNWs復合后，能量可以分散到sp²結構中，從而降低內(nèi)部能量轉(zhuǎn)移，減少分子碎片，有助于LDI能力的提升。

圖 3.（a）靛藍分子在負離子模式下的譜圖；（b）-（c）靛藍分子總離子強度對比圖；（d）協(xié)同機理示意圖；（e）芐基吡啶鹽正離子模式譜圖；（f）芐基吡啶鹽總離子強度對比圖；（g）存活率曲線。

    得益于NGQD@MoS₂/SiNWs基板的高LDI效率和優(yōu)異的分子成像能力，研究人員成功地對小鼠肺組織進行了印跡質(zhì)譜成像。在NGQD@MoS₂/SiNWs上獲得的脂質(zhì)數(shù)量和總離子強度比在 SiNWs基板上高 4-5倍。成像結果可清晰顯示小鼠肺組織的脂質(zhì)分子空間分布和空泡孔洞結構（圖 4）。此基板可兼容印跡采樣和成像的功能，具有抗干擾能力強、靈敏度高等優(yōu)點。該方法將質(zhì)譜成像前處理流程縮短至10分鐘以內(nèi)，更有利于與臨床醫(yī)學研究相結合。

圖4. （a）印跡質(zhì)譜成像流程；（b-c）不同基板獲得的成像效果對比；（c）小鼠肺組織質(zhì)譜成像圖。

    基于此項技術，研究人員對非小細胞肺癌（NSCLC）脂質(zhì)代謝生物標志物進行了挖掘和可視化研究分析。通過對30例肺癌組織及相鄰正常組織進行脂質(zhì)組學分析，發(fā)現(xiàn)了7個脂質(zhì)分子可作為NSCLC的生物標志物。為了驗證這些生物標志物的可靠性，研究人員進行了受試者特性曲線(ROC)分析。結果顯示，單一的脂質(zhì)分子作為標志物時的曲線下面積 (AUC)值范圍為 0.73-0.95（圖 5c）。通過7個脂質(zhì)特征分子的標志物組組合所得AUC值 為 0.982（圖 5d），表明上述脂質(zhì)分子構成的診斷Panel對NSCLC組織和相鄰組織具有極高的判別準確率。

圖 5. （a）肺癌癌癥組織（Tumor）及其相鄰正常組織（Normal）成像后得到的平均譜圖；（b）OPLS-DA分數(shù)圖；（c）單一生物標志物ROC曲線及AUC值；（d）生物標志物組ROC曲線及AUC值；（e）層狀聚類圖。

質(zhì)譜成像圖像在可清晰呈現(xiàn)上述7個特征脂質(zhì)分子在腫瘤組織和相鄰正常組織的空間分布差異。這一結果顯示了TCSI-MSI在基于脂質(zhì)組學的腫瘤組織診斷方面的獨特的優(yōu)勢，有望推動脂質(zhì)組學在精準醫(yī)學中的發(fā)展。

圖6. 肺癌癌癥組織（Tumor）及其相鄰正常組織（Normal）HE染色圖像及不同脂質(zhì)分子的質(zhì)譜成像圖。

論文的第一作者是化學系19級博士生劉星月。本論文采用的NGQD輔助液相剝離MoS₂技術與浙江理工大學奚鳳娜（共同通訊作者）課題組合作；論文的臨床研究與附屬邵逸夫醫(yī)院何正富主任（共同通訊作者）和陳釗醫(yī)生（共同一作）合作。本課題的研究工作受國家自然科學基金（21874118）和杭州匯健科技有限公司的資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c02616