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背景介紹

分子病理作為跨界融合的技術(shù)逐漸成為精準(zhǔn)醫(yī)療的支柱，其在疾病的鑒別診斷、伴隨診斷、分子分型、預(yù)后判斷等方面起到極其重要的作用。目前，分子病理學(xué)中常用的技術(shù)包括高通量基因測序(NGS),熒光原位雜交(FISH),免疫組化(IHC)、基因芯片及PCR技術(shù)等。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)復(fù)雜疾病尤其是惡性腫瘤等疾病的個(gè)性化精準(zhǔn)治療需要從更多維度的分子角度對(duì)病理組織樣本進(jìn)行分型和判別。由于質(zhì)譜技術(shù)的高通量，免標(biāo)記特點(diǎn)，質(zhì)譜成像、質(zhì)譜組織活檢、流式細(xì)胞質(zhì)譜等技術(shù)將成為分子病理領(lǐng)域的重要方向。

脂質(zhì)與細(xì)胞增殖、細(xì)胞物質(zhì)交換與能量交換、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等重要生理生化過程密切相關(guān)?；诳臻g脂質(zhì)組學(xué)的分子病理研究對(duì)于推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有重要意義。質(zhì)譜成像是空間脂質(zhì)組學(xué)的主要解決方案。其中，基質(zhì)輔助激光解吸離子化質(zhì)譜成像（ MALDI-MSI）是應(yīng)用最為廣泛的質(zhì)譜成像技術(shù)，但由于有機(jī)小分子基質(zhì)的背景干擾、結(jié)晶不均勻性及前處理時(shí)間長等缺點(diǎn)使得常規(guī)MALDI-MSI在臨床應(yīng)用中受到阻礙?；瘜W(xué)系鄔建敏課題組此前在免基質(zhì)脂質(zhì)分析領(lǐng)域開展了一系列的研究。該課題組利用垂直硅納米線（SiNW）頂端的電磁增強(qiáng)效應(yīng)，提出了頂端接觸取樣原位離子化質(zhì)譜技術(shù)（TCSI-MS），實(shí)現(xiàn)了組織樣本脂質(zhì)分子的快速獲?。?/span>ACS Appl. Mater. Interfaces，2018，10, 14389）.與附屬邵逸夫醫(yī)院合作成功地將TCSI-MS技術(shù)應(yīng)用于肝癌組織樣本的良惡性判斷和切緣判別 （Anal. Chem. 2019，91, 10376）。TCSI-MS技術(shù)通過組織與納米線頂端的接觸，將組織脂質(zhì)分子轉(zhuǎn)印到納米線，在后續(xù)的質(zhì)譜分析中，激光轟擊納米線頂端進(jìn)而實(shí)現(xiàn)組織樣本分子的無損分析。該方法支持同一個(gè)組織樣本的跨平臺(tái)分析，便于獲取多組學(xué)分子信號(hào)。然而，因硅納米線陣列表面的空間不均勻性，TCSI-MS在組織成像、空間代謝組或脂質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用仍然面臨挑戰(zhàn)。發(fā)展一種能高保真呈現(xiàn)脂質(zhì)分子在組織表面空間分布的免標(biāo)記成像基板是解決TCSI-MS在分子病理領(lǐng)域應(yīng)用的關(guān)鍵。

近日，浙江大學(xué)化學(xué)系鄔建敏課題組在ACS Nano上發(fā)表了基于組織轉(zhuǎn)印技術(shù)的質(zhì)譜成像新方法，實(shí)現(xiàn)了TCSI-MS在組織分子成像領(lǐng)域的應(yīng)用。

工作亮點(diǎn)

研究人員首先使用自下而上生長的兩親性氮摻雜石墨烯量子點(diǎn)（NGQD）作為插層劑和分散劑來輔助MoS₂的液相剝離，以獲得薄而穩(wěn)定的NGQD@MoS₂二維納米片。然后通過自組裝過程將它們負(fù)載到硅納米線（SiNWs）的頂端，獲得一種新型的NGQD@MoS₂/SiNWs質(zhì)譜成像基板（圖1）。

圖 1. （a）NGQD@MoS₂/SiNW基板合成流程示意圖；（b）NGQD@MoS₂納米片TEM圖像；（c）NGQD@MoS₂納米片AFM圖像；（d）NGQD@MoS₂納米片紫外吸收曲線;（e）NGQD@MoS₂與MoS₂納米片穩(wěn)定性比較；（f）NGQD@MoS₂/SiNW截面SEM圖像；（g）NGQD@MoS₂/SiNWs表面 SEM圖像；（h）NGQD@MoS₂/SiNW XPS譜圖；（i）Si，SiNWs， NGQD@MoS₂/SiNWs紫外漫反射曲線。

在脂質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品測試中，通過與MoS₂/SiNWs、NGQD/SiNWs、SiNWs基板對(duì)比，NGQD@MoS₂/SiNWs基板顯示出優(yōu)異的LDI性能（圖2 a-f）。同時(shí)為了驗(yàn)證基板表面是否能得到均一的質(zhì)譜信號(hào)（或“sweet-spots"效應(yīng)的消除），研究人員掃描了整個(gè)脂質(zhì)標(biāo)品液滴干燥沉積后的區(qū)域進(jìn)行質(zhì)譜成像，發(fā)現(xiàn)NGQD@MoS₂/SiNWs基板的信號(hào)更強(qiáng)且更為均勻（圖2g）。

圖 2 （a）-（c）脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)式及代表性譜圖；（d）-（f）脂質(zhì)分子在不同基板上的出峰強(qiáng)度對(duì)比；（g）脂質(zhì)分子在不同基板上沉積區(qū)域的成像掃描圖。

為研究復(fù)合材料的協(xié)同作用機(jī)制，研究人員用靛藍(lán)和芐基吡啶鹽作為模型分子探究了不同基板的表面光致電荷轉(zhuǎn)移能力、熱解吸及內(nèi)能轉(zhuǎn)換效率。從靛藍(lán)分子負(fù)離子模式下的總離子強(qiáng)度（圖3b）可以看出，NGQD@MoS₂/SiNWs基板比SiNWs基板高出40倍，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于MoS₂/SiNWs及NGQD/SiNWs基板。這可能是由于NGQD@MoS2具有超高的載流子壽命，而NGQD有益于促進(jìn)電荷轉(zhuǎn)移并有效抑制光致電子-空穴對(duì)的復(fù)合。載流子壽命的明顯提升及SiNW-MoS₂間P-N異質(zhì)結(jié)的共同作用，使得光致電荷轉(zhuǎn)移幾率得到極大的提升（圖3d）。通過對(duì)芐基吡啶鹽的檢測，發(fā)現(xiàn)NGQD@MoS₂與SiNWs復(fù)合后可將芐基吡啶鹽母離子存活率從54%提升到71%（圖3g），這是由于NGQD@MoS₂納米片可以具有sp²結(jié)構(gòu)，與SiNWs復(fù)合后，能量可以分散到sp²結(jié)構(gòu)中，從而降低內(nèi)部能量轉(zhuǎn)移，減少分子碎片，有助于LDI能力的提升。

圖 3.（a）靛藍(lán)分子在負(fù)離子模式下的譜圖；（b）-（c）靛藍(lán)分子總離子強(qiáng)度對(duì)比圖；（d）協(xié)同機(jī)理示意圖；（e）芐基吡啶鹽正離子模式譜圖；（f）芐基吡啶鹽總離子強(qiáng)度對(duì)比圖；（g）存活率曲線。

    得益于NGQD@MoS₂/SiNWs基板的高LDI效率和優(yōu)異的分子成像能力，研究人員成功地對(duì)小鼠肺組織進(jìn)行了印跡質(zhì)譜成像。在NGQD@MoS₂/SiNWs上獲得的脂質(zhì)數(shù)量和總離子強(qiáng)度比在 SiNWs基板上高 4-5倍。成像結(jié)果可清晰顯示小鼠肺組織的脂質(zhì)分子空間分布和空泡孔洞結(jié)構(gòu)（圖 4）。此基板可兼容印跡采樣和成像的功能，具有抗干擾能力強(qiáng)、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)。該方法將質(zhì)譜成像前處理流程縮短至10分鐘以內(nèi)，更有利于與臨床醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合。

圖4. （a）印跡質(zhì)譜成像流程；（b-c）不同基板獲得的成像效果對(duì)比；（c）小鼠肺組織質(zhì)譜成像圖。

    基于此項(xiàng)技術(shù)，研究人員對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）脂質(zhì)代謝生物標(biāo)志物進(jìn)行了挖掘和可視化研究分析。通過對(duì)30例肺癌組織及相鄰正常組織進(jìn)行脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)了7個(gè)脂質(zhì)分子可作為NSCLC的生物標(biāo)志物。為了驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物的可靠性，研究人員進(jìn)行了受試者特性曲線(ROC)分析。結(jié)果顯示，單一的脂質(zhì)分子作為標(biāo)志物時(shí)的曲線下面積 (AUC)值范圍為 0.73-0.95（圖 5c）。通過7個(gè)脂質(zhì)特征分子的標(biāo)志物組組合所得AUC值 為 0.982（圖 5d），表明上述脂質(zhì)分子構(gòu)成的診斷Panel對(duì)NSCLC組織和相鄰組織具有極高的判別準(zhǔn)確率。

圖 5. （a）肺癌癌癥組織（Tumor）及其相鄰正常組織（Normal）成像后得到的平均譜圖；（b）OPLS-DA分?jǐn)?shù)圖；（c）單一生物標(biāo)志物ROC曲線及AUC值；（d）生物標(biāo)志物組ROC曲線及AUC值；（e）層狀聚類圖。

質(zhì)譜成像圖像在可清晰呈現(xiàn)上述7個(gè)特征脂質(zhì)分子在腫瘤組織和相鄰正常組織的空間分布差異。這一結(jié)果顯示了TCSI-MSI在基于脂質(zhì)組學(xué)的腫瘤組織診斷方面的獨(dú)特的優(yōu)勢，有望推動(dòng)脂質(zhì)組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的發(fā)展。

圖6. 肺癌癌癥組織（Tumor）及其相鄰正常組織（Normal）HE染色圖像及不同脂質(zhì)分子的質(zhì)譜成像圖。

論文的第一作者是化學(xué)系19級(jí)博士生劉星月。本論文采用的NGQD輔助液相剝離MoS₂技術(shù)與浙江理工大學(xué)奚鳳娜（共同通訊作者）課題組合作；論文的臨床研究與附屬邵逸夫醫(yī)院何正富主任（共同通訊作者）和陳釗醫(yī)生（共同一作）合作。本課題的研究工作受國家自然科學(xué)基金（21874118）和杭州匯健科技有限公司的資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c02616